质子重离子治疗肿瘤,质子重离子医疗,质子重离子放疗锁定肿瘤细胞

　　文章前言

　　放射治疗是肿瘤综合治疗中的重要方法之一。随着常规放射治疗设备日益更新以及精确放射技术广泛开发和应用，肿瘤局部控制率也得到了改善。然而在常规放疗过程中，部分肿瘤对辐射敏感性较低，而正常组织也会不可避免地受到射线辐射，造成不同程度、不同部位正常组织的损伤，影响了放射治疗疗效。因此，增强肿瘤辐射敏感性、提高辐射杀伤效应及肿瘤局部控制概率、降低正常组织损伤、提高放射治疗效果成为放射治疗领域研究的热点。在开发放射治疗新技术、探索新射线的历程中，质子、重离子治癌研究成为研究的重要方向。

　　01、国际质子重离子肿瘤治疗研究现状

　　目前临床使用和研究的粒子放射治疗为质子和重离子(主要是碳离子)射线。

　　根据国际粒子治疗合作组(PTCOG) 网站的报告，截止2019年6月，全球已经开展粒子放射治疗的中心接近80家，其中96%为质子放射治疗中心，主要集中在美国和日本，而具备重离子放疗设备的仅占4%，局限于日本、德国、中国、意大利和奥地利5个国家。截止2018年12月，约221528例患者接受了粒子治疗，其中190036例接受了质子治疗，完成碳离子治疗的患者数也已达27905例。这些患者治疗所积累的临床经验，对开展质子重离子放疗的临床实践提供了重要依据。

　　02、质子重离子治癌优势

　　2.1质子重离子物理学优势

　　质子和碳离子射线相对于光子调强放射治疗在物理学和剂量学上的优势，已在多项剂量学研究中得以证实。重离子与常规射线(X 射线、60Co-γ射线等)相比，最突出的物理特性之一是具有独特的倒转深度剂量分布，即 Bragg 曲线。质子和重离子都在射程末端释放大部分能量，形成 Bragg峰，但是重离子的 Bragg 峰半高宽小于质子，重离子束的能量释放更为集中。

　　此外，碳离子束在介质中侧向散射较 x 射线、γ射线以及质子束都小，能量较高的碳离子束在介质中的行进路径接近一条直线，有利于治疗中保护正常组织尤其是危及器官(OAR)。

　　2.2 质子重离子生物学优势

　　相对生物学效应(RBE)是比较不同种类的电离辐射引起的生物学效应量，影响离子束RBE的因素主要包括：离子种类、剂量、传能线密度(LET)、细胞种类、生物学终点等。质子治疗中RBE一般确定为 1.1。而碳离子束具有高的 RBE 值，明显大于质子，RBE 值随入射深度的增加而增加，在Bragg峰深度位置附近达到最大值，这使得能量大部分沉积在肿瘤区域，而束流经过的正常组织得到保护。碳离子束的 Bragg 峰区与 RBE 峰区在同一位置出现，这使得治疗效能最大程度作用于靶区。因此，碳离子是治疗恶性肿瘤的理想粒子。

　　此外，质子、γ射线和 X 射线等低 LET 射线的 OER 高，最高可达3，作用于缺氧细胞时胞辐射敏感性低，细胞致死率低，而对于碳离子 LET 达到 60 keV/μm附近时 OER 开始迅速下降，当 LET 达到 100 keV/μm附近 OER 约为2，当 LET 超过 200 keV/μm时，OER接近于1，此时几乎没有氧效应。

　　X射线、电子和质子损伤以DNA单链为主，而碳离子是高LET射线，产生的致密电离辐射可产生大比例的DNA双链断裂(DSB)，并且重离子诱导的DSB修复速度明显慢于X或γ射线诱导的DSB修复，未修复的DSB由于引起遗传信息的丢失而导致细胞死亡。低LET射线的辐射敏感性随着细胞周期变化，细胞在M期和G2期辐射敏感性最强，对S期和G1期辐射不敏感。但是对于碳离子束这样的高LET射线对S期和G1期的细胞也同样敏感，不依赖于细胞周期。

　　03、中国质子、重离子加速器研究现状

　　3.1国产质子肿瘤治疗系统的研发

　　2013年首台国产质子治疗示范项目装置研制正式启动，中国科学院上海应用物理研究所负责装置技术研发、性能升级，上海艾普强粒子设备有限公司负责质子治疗装置产业化、产品准入检测以及日常运维。瑞金医院负责质子治疗中心建设和实施临床试验，2014年上海交大学医学院附属瑞金医院肿瘤质子中心开始建设。该装置主要由质子注入器(7 MeV)、同步加速器、束流输运线和眼部治疗室、固定治疗室、180°(及360°)旋转治疗室等三个治疗终端以及一个实验终端组成。

　　目前质子治疗装置已完成主环、输运线和固定治疗室70～235MeV区间94个能量及其束流性能调试，高能线束斑尺寸和位置稳定度都在0.3mm以内;治疗系统(固定、眼束、旋转治疗室)调试均达到设计要求及临床试验条件;注册、检测、CFDA等工作同步进行;预计在近2年进行治疗室、眼束线、旋转治疗室等临床试验，完成产品注册。此外，在合肥离子医学中心也开展国产小型化超导质子治疗系统系列研发工作。

　　3.2 国产碳离子肿瘤治疗系统的研发

　　中国科学院近代物理研究所在前期建设的兰州碳离子研究装置(HIRFL-CSR)研究基础上于2012年启动国产碳离子治癌示范装置的研发，兰州科近泰基新技术有限公司负责碳离子治疗装置产业化、产品准入检测以及日常运维，设计建造满足临床应用的小型碳离子治疗系统。该系统的同步加速器周长仅为 56.17 米，是世界上最小的碳离子治疗系统，2012年，甘肃兰州和武威分别开始了重离子中心建设工作。

　　碳离子治疗系统主要由回旋加速器、中能束运线、同步加速器、高能束运线和治疗终端以及治疗计划系统、控制系统、患者定位系统和安全联锁系统等所组成。该装置采用全永磁结构、电子回旋共振(ECR)离子源来提供稳定可靠的 12C5+离子束流，以回旋加速器作为注入器，将 ECR 离子源提供的 12C5+离子束能量提高到 7MeV/u，通过中能束运线传输后注入同步加速器。

　　注入过程中，12C5+离子采用剥离注入的方式，碳离子束被高频系统俘获，采用高频电场加速以达到最高能量为 400MeV/u 的 12C6+离子束，离子束被加速到预定能量后，从同步加速器中引出，通过高能束运线到达治疗终端，具有该能量的碳离子束在人体组织中的射程将达到 27cm，通过扫描磁铁使束流形成最大面积为20cm×20 cm的照射野(均匀扫描射野为20 cm×20 cm)，这样就可以治疗身体内任何部位的肿瘤靶区。

　　装置中采用主动型的束流配送系统，具有点扫描和均匀扫描两种束流配送方式，设计了4个固定束治疗终端，其中，水平束治疗室一个，垂直束治疗室一个，水平束加垂直束治疗室一个，另一个为45°方向束治疗室，这样的设置有利于人体不同部位肿瘤的治疗。

　　04、中国重离子、质子肿瘤治疗临床研究

　　迄今，通过国外粒子治疗中心多年的研究和临床实践，已确立了多种类型肿瘤的质子重离子放疗方案。质子放疗的范围，已涉及几乎所有光子放疗涵盖的实体肿瘤;碳离子对包括前列腺癌、肺癌、肝癌及复发性肿瘤在内的多种常见恶性疾病的治疗，也已得到日本(主要是日本国立放射研究所，NIRS)和德国(主要是海德堡粒子治疗中心，HIT)重离子治疗中心完成的前瞻性临床研究或较大样本的回顾性研究结果的支持。而对于部分肿瘤，尤其是至今患者治疗数较少或尚未开展治疗的肿瘤，最佳粒子治疗策略及疗效更需临床研究结果的支持。

　　上海市质子重离子医院(SPHIC)是中国第一家同时具备质子和重(碳)离子放疗技术的医疗机构。

　　2015年5月正式运营以来，完成了超过2000例各类肿瘤的质子重离子的临床治疗。

　　2006～2013年，中国科学院近代物理研究所在HIRFL上建成碳离子治疗肿瘤装置，通过医学伦理审查，与甘肃省肿瘤医院和兰州军区兰州总医院联合开展了213例恶性肿瘤的碳离子治癌临床前期相关研究，使得我国成为了世界上第四个开展碳离子束临床治疗恶性肿瘤的国家。

　　2018年11～2019年5月，国产首台碳离子治疗系统完成了旨在验证该治疗系统的安全性及有效性的临床试验。目前所有受试者完成3个月的随访，未出现放疗相关的严重不良事件。而国产质子治疗系统临床试验预计在2020年开始进行。

　　质子、重离子具有优越的放射物理学优势，重离子较质子更具有优越的生物学特点，可能进一步提高肿瘤放射治疗效果，降低正常组织不良反应，但是由于高昂的设备、中心建设、运行及维护等费用，限制了其相关研究和发展。

　　质子、重离子剂量分布探索，设备旋转机架的开发，肿瘤及正常组织RBE值不确定性研究，治疗计划系统及生物模型的研发，质子、重离子治疗费用能否纳入医保及完善的商业保险体系建立等均为急需解决的问题。此外，临床上采用粒子治疗的疾病数据基本来自于小样本研究，证据等级较低，缺少质子、重离子治疗获益的确定性证据，未来需要前瞻性随机试验或/和多中心随机对照研究来确切证明质子重离子治疗肿瘤的优势。

　　我们相信随着中国科技研发和医学研究的进步，相关技术将快速发展，多个国产重离子、质子治疗设备的相继安装使用，定会使我国国产重离子、质子加速器设备制造及临床应用日益成熟，造福于更多的肿瘤患者。

　　作者 | 李强 张秋宁 王小虎(中国科学院近代物理研究所 甘肃省肿瘤医院 兰州重离子医院)

　　编辑 | 郝冉(中国医学论坛报)