Cancer cell发文:"冷肿瘤"前列腺癌免疫联合治疗使患者持久获益

　　关键词：免疫联合治疗;冷肿瘤;前列腺癌

　　前列腺癌是男性第二大常见癌症，全球每年新增上百万病例。对于无法手术根治的患者，雄激素去势治疗是比较有效的治疗手段，但 12～18 个月后多出现耐药现象，与早期前列腺癌不同的是，去势抵抗性前列腺癌(CRPC)即使体内睾酮的量降低，癌症仍然继续增长，预后欠佳。美国科学家统计发现趋势抵抗和转移性前列腺癌患者的中位生存期仅仅12.3月。

　　近期，《Cancer cell》杂志发表德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究结果，显示免疫检查点抑制剂联合疗法可使去势抵抗性前列腺癌患者持久获益。

　　免疫联合疗法在"冷肿瘤"中展现优势

　　转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)是晚期前列腺癌患者比较常见的类型，通常对免疫疗法反应不佳，被称为“冷肿瘤”。

　　先前，《自然医学》曾发表研究，显示前列腺癌采用多种机制来减弱抗肿瘤免疫反应。尽管抗CTLA-4治疗可以聚集T细胞，但却引发了浸润肿瘤的T细胞补偿性抑制，包括免疫抑制蛋白PD-L1和VISTA。因此，之前的临床试验中检查点抑制剂单药治疗未能使mCRPC患者有明显获益。

　　MD安德森癌症中心研究人员改变了治疗策略，由其牵头的II期临床试验CheckMate 650纳入90名mCRPC患者，分为两组：一组曾接受化疗，一组未经化疗。每三周接受一次依匹木单抗(CTLA-4单抗)与纳武单抗(PD-1单抗)联合治疗。

　　结果显示，未接受过化疗的患者中，总缓解率(ORR)为25%，中位总生存期(OS)为19个月。在化疗后患者中，ORR为10%，中位OS为15.2个月。4名患者(每组2名)完全缓解。

　　除缓解率外，联合疗法在未接受化疗和经化疗组疾病控制率分别为46.9%和13.3%，中位无进展生存期(PFS)分别为5.5和3.8个月。

　　安全性方面，未经化疗患者中有42.2%发生了3级和4级与治疗相关的不良事件，经化疗组患者3级和4级不良事件发生率未53.3%。这些事件中最常见的是腹泻、肺炎、结肠炎和脂肪酶增加。与治疗相关的不良事件导致总共31例患者停止治疗。有4例与治疗有关的死亡，每个组中有2例。

　　另外，研究者分析了与临床结果相关的潜在生物标志物，结果发现，联合疗法对于肿瘤突变负担(TMB)较高的患者可能更有效。这与以前的研究结果相符，某些mCRPC患者尽管相对于其他癌症(例如黑素瘤和肺癌)的TMB较低，但仍可能对免疫检查点抑制剂产生反应。

　　试验结果表明，免疫检查点抑制剂联合疗法能有效激活“冷肿瘤”，使转移性去势抵抗性前列腺癌产生持久获益。

　　免疫联合疗法在多种实体瘤广泛应用

　　其实，这并非使免疫联合疗法的首次应用。随着肿瘤研究的逐渐深入，科学家与临床医生都意识到，单靠某一种治疗方法很难将肿瘤完全控制，因此，越来越多的研究者投入到免疫联合疗法的研究中。

　　在2020年5月29日举行的美国ASCO线上会议上，科学家公布了NK联合PD-1治疗非小细胞肺癌研究结果。

　　研究纳入了20例接受一线铂类治疗并失败的IV期非小细胞肺癌(PD-L1 +，EGFR-，ALK-)患者，随机分配至两组：A组接受PD-1(派姆单抗，Keytruda)+SNK01治疗;B组患者仅接受派姆单抗Keytruda治疗。

　　结果显示：

　　联合治疗组的总体缓解率(ORR)为44%，与Keytruda单独治疗的0%相比，明显更高;并且接受最高剂量的NK细胞治疗的患者的ORR可以达到50%;

　　中位无进展生存期(PFS)：联合治疗组为8个月，单药治疗组仅为1.6个月;

　　中位总生存期(mOS)：联合治疗组尚未达到，单药组为6个月。

　　与单独使用Keytruda的25%3-5级毒性相比，用联合治疗的患者没有与治疗相关的毒性，并且总体生活质量更好。

　　另外，基于CheckMate-214的III期临床研究结果，纳武单抗(Nivolumab，PD-1单抗)联合伊匹木单抗(Ipilimumab，CTLA-4单抗)低剂量方案已获欧盟委员会批准，用于中高危晚期肾细胞癌(RCC)患者的一线治疗。这是首个获欧盟批准针对该类患者的免疫肿瘤(I-O)联合治疗方案。

　　该研究旨在评估Nivolumab与Ipilimumab联合的方案对比舒尼替尼用于初治晚期或转移性肾细胞癌(RCC)患者的情况，结果显示，与标准舒尼替尼相比，Nivolumab联合Ipilimumab方案使中高危肾癌患者死亡风险降低37%。

　　目前，该联合疗法也已获我国CSCO指南推荐用于肾癌一线治疗。

　　除此以外，Nivolumab+Ipilimumab联合疗法好消息不断，受到FDA青睐，目前已获批5个适应症，成为免疫联合疗法的领跑者。

　　随着研究的不断深入，免疫联合疗法将涉及更多癌种，包括胃食管癌、胆管癌也在免疫联合疗法中表现出不错的初步数据，目前国内外相关研究已广泛开展，并招募患者参加临床试验。有相关适应症的患者可登录全球肿瘤医生网提交资料评估入选资格。

　　我们相信，在科学家的不断努力下，免疫疗法会取得更多进展，未来，免疫联合疗法将有可能突破肿瘤细胞的抑制，彻底攻克癌症。

　　参考资料

　　1.https://www.mdanderson.org/newsroom/combination-immunotherapy-benefits-subset-patients-advanced-prostate-cancer.h00-159385101.html

　　2.https://mp.weixin.qq.com/s/bYq8uKv4ly__U0sojqjEfg