脑瘤免疫治疗,多种脑瘤免疫疗法有望改变患者生存的治疗格局

　　脑肿瘤是原发于颅内组织的肿瘤及脑转移瘤的统称，与常见的肺癌、肝癌和消化系统肿瘤相比，脑肿瘤发病率不算很高。但是常规的疗法对于脑瘤治疗来说，基本上是无益的。

　　脑部作为人体最精密的器官之一，手术风险较高，有手术机会的患者也是少数;由于血脑屏障的存在，阻碍了小分子药物(多指靶向药)到达脑部进行治疗的可能性;化疗是目前唯一的常规治疗手段，但患者往往具有高度的抗性;放疗的效果也不尽如人意，同时也会加重患者诸如癫痫和头痛的症状。总之，常规的治疗方式都无法取得令人满意的治疗效果。

　　近年来，免疫疗法的兴起给脑瘤患者的治疗带来新的转机。

　　免疫检查点抑制剂蓄势待发

　　免疫检查点抑制剂作为最成功的免疫疗法之一，在很多肿瘤的治疗中都表现出超越常规疗法的卓越效果，尤其是对于肺癌、黑色素瘤、肾癌的治疗，大幅改变了患者的生存率。但是多年研究显示，由于受到血脑屏障的影响，药物分子无法集中到肿瘤组织部位，使的肿瘤对免疫检查点抑制剂相应效果并不理想。

　　多年来，科学家通过调整研究思路，使得免疫检查点抑制剂在脑肿瘤的治疗的也取得一些令人欣喜的进展。

　　一、术前联合Pembrolizumab单抗,生存期延长6个月

　　胶质瘤治疗多以手术为主，免疫治疗常作为手术后的辅助用药参与研究。但这类疗法一直效果不太好。UCLA的研究团队借鉴过去临床研究的失败经验，另辟蹊径，在患者接受胶质瘤手术前就给予Pembrolizumab(Keytruda，帕博利珠单抗)，结果令人惊喜。

　　2019年2月，加州大学洛杉矶分校(UCLA)的一个研究团队传来了好消息：对于复发性脑胶质瘤患者，在手术前给予免疫检查点抑制剂Pembrolizumab，患者的平均生存期延长了近两倍!

　　这项试验在美国的7家医院设置了试验点，共招募了35位患有复发性脑胶质瘤的患者，并且这些患者的肿瘤经医生评估都是可以手术切除的。这些患者中，有16位在手术前接受了Pembrolizumab，19位是手术后用的该免疫药。

　　结果对比非常明显：先手术再使用免疫药的患者平均生存期为228天，而在手术前预先接受免疫治疗的患者，平均生存期达到了417天，延长了6个多月!

　　二、TMB高者,更有可能受益于PD-1抑制剂

　　2016年11月，华盛顿大学医学院的Gavin P. Dunn教授报道了一例用PD-1抗体成功治疗高级别脑胶质瘤的案例。

　　这是一个31岁的男性患者，大脑额叶和颞叶的高级别胶质瘤，此前经历过手术、放疗、替莫唑胺化疗，病情依然进展。基因检测提示，患者携带POLE突变(该突变的患者会DNA损伤修复机制失灵，导致癌细胞里积累了一大堆突变，也就是最终会导致肿瘤基因突变负荷TMB特别高)，因此抱着试一试的态度，接受了PD-1抗体K药治疗，疗效显著，肿瘤大面积缩小、患者运动功能逐步恢复。

　　此后，美国排名并列第一的癌症医院，纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员汇总了25例高级别脑胶质瘤患者接受PD- 1抗体治疗的经验。入组的患者均为四五套常规治疗失败的、复发难治性的胶质瘤患者，最终24名患者疗效可评价: 2名患者肿瘤明显缩小，5名患者疾病稳定，总的疾病控制率为29%，中位总生存期为4个月，半年的生存率为28%。

　　基于上述经验，业内专家认为，对于一部分TMB较高的胶质瘤患者，在常规治疗失败的情况下，可以考虑采用PD-1抑制剂治疗。

　　三、免疫检查点抑制剂治疗脑转移瘤初显成效

　　脑转移是很多恶性肿瘤，尤其是肺癌、乳腺癌、肾细胞瘤和黑色素瘤等的常见并发症。长期临床数据显示，大部分全身系统性化疗药物对脑转移瘤治疗作用有限，免疫药物的出现，给脑转移瘤的治疗提供了新的可能。

　　在2017年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上展示了一项II期试验Checkmate-204 (NTC02320058)的结果。这项研究在美国的多中心纳入90例无症状的黑色素瘤脑转移患者，至少有一个可测量到的未处理的病变(0.5-3.0 cm)，联合应用纳武单抗(nivolumab)和伊匹单抗(iplimmab)治疗。

　　研究结果显示，颅内客观有效率为56%，19%的患者出现完全有效。头痛和晕厥是最常见的与治疗相关的神经系统副反应事件。

　　有一项II期试验(NCT02085070)评估派姆单抗Pembrolizumab治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和黑色素瘤脑转移的疗效。这项单中心、开放标签的试验纳入的黑色素瘤或非小细胞肺癌患者均有可测量的(5-20mm)未经治疗或进展的脑转移瘤。所有患者给予派姆单抗(Pembrolizumab)1次/2周，10mg/kg。主要评估终点是客观颅内反应率(完全或部分效应)。

　　中期分析报告36例(18例黑色素瘤和18例非小细胞肺癌NSCLC)患者的结果。4例(22%，4/18)黑色素瘤和6例(33%，6/18)非小细胞肺癌患者有部分效应。4例NSCLC患者经Pembrolizumab治疗后出现颅内完全效应。1例黑色素瘤患者治疗期间出现3级认知障碍，最常见的副反应是头痛(19%),其次是头晕和I级癫痫发作(17%，都为黑色素瘤患者)。

　　该项研究为Pembrolizumab在伴有脑转移瘤的黑色素瘤和NSCLC患者中的颅内活力提供了初步证据。

　　四、science子刊发文:新型免疫抑制剂,有望治疗多种儿童脑瘤

　　免疫检查点通路是很重要的肿瘤免疫逃逸通路，信号调节蛋白α(SIRPα)是巨噬细胞表面的一种信号蛋白，CD47是其受体蛋白。CD47和SIRPα结合后，向巨噬细胞传递出抑制信号，避免了吞噬作用的发生。癌细胞也会过度表达CD47蛋白并利用这一信号通路抑制巨噬细胞的吞噬，完成免疫逃逸。这一过程与PD-1/PD-L1的作用机制类似。CD47-SIRPα信号通路的发现，给研究癌症治疗的科学家们提供了一个具体的突破口。

　　最近，斯坦福大学研究人员开发出的一种CD47抗体Hu5F9-G4，能够阻断CD47蛋白与SIRPα的结合，从而阻断癌细胞发出的抑制信号，引发巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用。目前这个药物在动物体内被证明可以安全、有效地治疗五种恶性儿童脑瘤。最新的研究成功发表在《科学》子刊《转化医学》杂志上。

　　研究人员选取的五种恶性儿童脑瘤分别是三型髓母细胞瘤(MB)、非典型畸胎样横纹肌样瘤(ATRT)、原发性原始神经外胚层瘤(PNET)、儿童胶质母细胞瘤(GBM)和弥漫性真性脑桥神经胶质瘤(DIPG)。通过实验发现，对于这五种儿童脑瘤，抗体Hu5F9-G4有着非常活跃的肿瘤杀伤效果，对肿瘤的生长和转移均表现出显着抑制。在对移植了神经胶质瘤的小鼠试验中，低剂量和高剂量Hu5F9-G4将小鼠的平均存活期分别从21天延长至32和38天。

　　实验结果同时显示，Hu5F9-G4对正常神经祖细胞(具有分化为各种类型细胞的能力)的存活和增殖没有产生影响。这意味着，通过Hu5F9-G4治疗儿童脑瘤，能够避免对儿童大脑发育的不利影响。

　　目前，该药物的1期试验在22名患有难治/复发性非霍奇森淋巴瘤患者(r/r NHL)中展开，其中15名为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者，7名为滤泡性淋巴瘤(FL)患者。这些患者此前经历了中位数为4次的治疗(2-10次)，其中95%之前对利妥昔单抗没有响应。试验结果表明，50%(11名)接受治疗的患者有客观缓解，其中8名患者有完全缓解，即经治疗后癌症迹象消失。

　　Hu5F9-G4对儿童脑瘤的临床试验正在规划中，预计很快开展。期待在不久的将来，Hu5F9-G4对儿童脑瘤的试验也能取得令人惊喜的结果。

　　过继性细胞疗法绽放异彩

　　过继性细胞疗法是指将体内有抗肿瘤活性的细胞分离出来，在体外进行诱导、修饰、培养后再回输给患者，起到抗肿瘤目的的免疫疗法。过继性细胞疗法是肿瘤免疫治疗一个重要的分支，在推进免疫疗法的发展中做出了不可磨灭的贡献，尤其是嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法在血液肿瘤治疗中表现惊艳，成为唯一被FDA批准上市的细胞产品。随后，越来越多的过继性细胞疗法向实体瘤发起冲击，希望在实体瘤的治疗上做出突出贡献。

　　一、多种CAR-T疗法应用于不同类型的脑瘤效果显著

　　CAR-T，即嵌合抗原受体T细胞疗法，该疗法是从患者血液中抽取分离T细胞，在体外进行基因改造，为T细胞“安装”特异性“导航工具”CAR，使其精准的作用于某一类肿瘤细胞。该疗法的关键是寻找特异性的肿瘤靶点，并匹配合适的CAR受体。

　　01.靶点:EPHA2、HER2和IL13Rα2

　　髓母细胞瘤和室管膜瘤是最为常见的儿童恶性脑肿瘤，对脑瘤患者的影响极大，并且在复发时基本无法治愈。与胶质母细胞瘤不同的是，髓母细胞瘤和室管膜瘤倾向于在中枢神经系统表面复发或转移到软脑膜，在这种情况下它们都与脑脊液相邻。因此研究人员认为，脑脊液和复发位置之间的空间为局部治疗提供了机会。

　　2020年4月27日，来自德克萨斯儿童医院和贝勒医学院的研究人员发表在《Nature Medicine》杂志上的报告称，他们开发出一种新方法能够将合适靶点的CAR-T细胞直接输送到脑脊液肿瘤周围，用以治疗脑瘤。

　　此项研究共确定3个靶标——EphA2、HER 2和IL13Rα2。这3种靶标都在髓母细胞瘤和室管膜瘤上表达，在正常发育的大脑中不表达。

　　在对肿瘤大小、动物存活率进行200天的研究后发现，3种CAR-T细胞的鞘内递送能够有效治疗小鼠模型中原发性、转移性和复发性髓母细胞瘤和颅后窝A(PFA)室管膜瘤。而且研究也证实，将肿瘤特异性CAR-T细胞注入脑脊液比通过血液注入更有效。

　　目前，德克萨斯儿童医院和贝勒医学院的一项儿童临床试验正在招募患者来测试这种方法的安全性和抗肿瘤效果(NCT02442297)。

　　02.靶点:IL13Rα2

　　2016年12月，NEJM曾报道过1例利用CAR-T技术治疗脑胶质瘤的案例。一名50岁的男性，确诊为高级别脑胶质瘤，先后做了手术、放疗、替莫唑胺化疗等常规治疗，6个月后疾病复发。这时他参加了一项临床试验，接受靶向IL13Rα2的CAR-T治疗。不过这个疗法，有些“惊悚”。

　　主管医生通过核磁共振检查发现：这位病友脑部有5个病灶;因此，先通过手术切掉其中的三个大的，还剩下两个较小的由于位置深，无法切除。主管医生就给他的病灶处直接插了一个管子，然后通过这个管子，把CAR-T细胞打了进去，分3个批次，进行了多次的细胞回输。最终，肿瘤完全消失，疗效维持了8个月左右。

　　03.CAR-Ts+BiTE双剑合璧

　　世界卫生组织统计，按死亡率顺序排位，恶性胶质瘤是34岁以下肿瘤患者的第2位死因，是35～54岁患者的第3位死因。而胶质母细胞瘤(GBM)占所有胶质瘤一半以上。据调查，颅脑肿瘤整体的5年相对生存率为35.8%，而胶质母细胞瘤的5年相对存活率最低，仅为6.8%，甚至低于胰腺癌的8.0%，这恐怕是恶性肿瘤中最低的数字。

　　2019年下半年发表于《自然》子刊《Nature Biotechnology》上的一篇论文中，来自哈佛医学院麻省总医院的科学家们展示了一项抗击大脑恶性肿瘤的研究结果。他们结合CAR-Ts和BiTEs两种抗癌新技术，对胶质母细胞瘤展开有效攻击。利用可产生双特异性抗体的新型CAR-T细胞进行治疗，在80%的小鼠中，脑内的肿瘤完全消失!

　　04.靶点:podoplanin(PDPN)

　　成胶质细胞瘤(glioblastoma，GBM)是最常见、最具侵袭性的脑瘤之一，中数生存率仅14.6个月，5年生存率不到10%。

　　近日，名古屋大学领导的研究小组发现，一种特殊的免疫细胞能够靶向肿瘤生长中的关键蛋白podoplanin(PDPN)，它能帮助阻止脑癌发展。研究者据此成功设计了能够特异性靶向podoplanin(PDPN)的CAR-T细胞疗法。

　　研究人员发现，注射他们设计的CAR-T细胞到79只免疫缺陷的小鼠中，成功阻止了其中60%的小鼠成胶质细胞瘤的生长。该研究发表在《Cancer Immunology Research》上。

　　05.双靶点:HS-CD6配合HER2,助力CAR-T穿越血脑屏障,精准靶向脑瘤细胞

　　对于胶质母细胞瘤而言，免疫疗法面临着一个特殊挑战——血脑屏障会阻拦T细胞进入大脑，以免发生可能危及生命的脑部炎症。这一“保护措施”在正常情况下是有益的，但是它会阻止T细胞到达胶质母细胞瘤处，从而让免疫疗法无“用武之地”。

　　近日，贝勒医学院的科学家们领导的一个多机构国际研究团队完成了一项最新解决策略：改造T细胞，使其能够通过血脑屏障，并浸润脑部肿瘤组织，最终有效对抗癌细胞。

　　T细胞通过血脑屏障依赖于T细胞表面的配体分子和血管内皮细胞上的ALCAM、ICAM-1和VCAM-1等细胞黏附分子的结合。一旦T细胞与细胞黏附分子结合达到“临界阈值”，T细胞就能够在血管内皮细胞之间迁移，从而离开血管进入大脑。而ALCAM与T细胞配体CD6的结合会阻断T细胞通过血管的进程。

　　在胶质母细胞瘤中，脑血管系统会发生改变——过度表达ALCAM，不表达或者很少表达ICAM-1和VCAM-17。这一改变可能是为了阻止T细胞穿过血管进入脑瘤区，帮助肿瘤逃避T细胞的识别和抓捕。

　　研究人员对T细胞上的CD6配体进行改造——合成了“归巢CD6”(homing-system CD6，HS–CD6)，并使用逆转录病毒将合成的配体引入T细胞，他们发现，T细胞表面的HS–CD6会增强T细胞与表达ALCAM的内皮细胞之间的黏附，从而促进迁移的发生，最终克服血脑屏障的“僵局”。

　　这一研究发表在国际顶级期刊《Nature》上。

　　另外，为了确保进入大脑的T细胞能够靶向肿瘤组织，研究人员给T细胞安装了“CAR”，并将这一抗原受体设计成能够与人类表皮生长因子受体2(HER2，胶质母细胞瘤细胞产生的抗原)相结合，随后，他们以携带人胶质母细胞瘤的小鼠问为模型，将改造的T细胞(携带HS–CD6+ CAR)注入小鼠大脑中，并监测小鼠的生存情况。

　　结果让人兴奋：在所有接受治疗的小鼠中，这一组合策略可以显著缩小肿瘤体积。同时表达HS–CD6和HER2特异性抗原受体的T细胞能够浸润胶质母细胞瘤，最终多数小鼠的病情得到明显缓解，且长期存活。

　　相反，缺乏归巢系统的T细胞对肿瘤的定位效果很差，因此只能短暂地减慢肿瘤的生长。更重要的是，改造后的T细胞可以严格靶向肿瘤区域，因而并不会影响其他正常的大脑以及身体组织。

　　研究者计划开展临床试验验证HS–CD6+ CAR-T疗法的效果，同时寻找下一代归巢分子，用于靶向诊断或者治疗其他疾病。

　　06.靶向CD133的CAR-T细胞在脑胶质瘤小鼠中显示出希望

　　CD133抗原被认为是肿瘤干细胞(CSCs)的特异性标记物，在多种实体瘤中表达。在2003年，麦克马斯特大学(McMaster University)的一个研究团队便从人脑肿瘤中鉴定出一组神经干细胞，而这些神经干细胞的表面带有CD133。同时，研究人员发现，这些表达CD133的细胞可以分化成与原始肿瘤细胞相同的细胞，证明了CD133干细胞是脑胶质瘤(GBM)生长所必需的。因此靶向CD133的疗法或许可以成为GBM的一种治疗策略。

　　据此，研究人员设计了三种靶向CD133的治疗方法，分别是RW03-IgG，一种免疫球蛋白G(IgG);第二种是双特异性T细胞衔接子(DATE);第三种就是CD133 CAR-T。

　　研究人员在实验室和小鼠模型中对这三种疗法进行了测试。结果显示，与其它两种方法相比，CD133 CAR-T具有更强的活性。

　　该研究还对CD133靶向疗法的安全性做了评估。结果发现CD133 CAR-T不会对正常的CD133+ 造血干细胞产生不利的影响，不会诱发原位GBM异种移植模型发生急性全身毒性。

　　研究结果发表于Cell Stem Cell 期刊上。

　　07.基于蝎毒的CAR-T细胞有效消退致命脑瘤

　　近日，希望之城的科学家设计出一种基于氯毒素(CLTX)的CAR，并且根据该研究小组发表在Science Translational Medicine上的研究报告称，装备了这种CLTX-CAR的T细胞能够消退原位异种移植胶质母细胞瘤肿瘤模型中的肿瘤，并且没有引起任何不良反应。

　　来自蝎子毒液的氯毒素(CLTX)先前曾被证明能与GBM肿瘤细胞结合，已被用作显像剂指导GBM切除手术，以及携带放射性同位素和其它疗法到GBM肿瘤中。

　　因此，研究者在来自GBM患者切除的肿瘤组织样本中进行实验，比较氯毒素修饰与在研的IL13Rα2、HER2和EGFR修饰的CAR-T细胞的抗癌效力，发现CLTX-CAR T细胞更能够大量地与肿瘤细胞结合，而其它的CAR-T细胞在不同样本的靶细胞中差异较大。甚至，CLTX-CAR T能够靶向胶质母细胞瘤干细胞样细胞。

　　为了进一步测试CLTX-CAR T细胞的抗GBM活性，研究人员使用了原位异种移植胶质母细胞瘤肿瘤小鼠模型进行实验。研究结果表明，CLTX-CAR T细胞治疗控制了肿瘤的生长并延长了小鼠存活期。

　　并且，在细胞和动物实验中，研究者证明了CLTX-CAR T能高度选择性、专一性地杀死GBM肿瘤细胞，几乎没有脱靶性和毒性。

　　目前，基于令人鼓舞的研究数据，FDA已批准利用CLTX-CAR T细胞治疗胶质母细胞瘤患者的首个人类临床试验(NCT04214392)。

　　二、NK细胞:治疗脑瘤的"先锋"部队

　　胶质母细胞瘤(Glioblastomas，GBM)是成人中最常见的恶性脑瘤。治疗选择极为有限，而且通常无效，它利用多种机制来逃避免疫系统的识别，导致大多数患者在诊断后12-18个月内死亡，无一治愈。

　　自然杀伤细胞(NK)已经被证明能够高效杀死胶质母细胞瘤。它们也被认为比T细胞等其他细胞疗法更安全。近年来，NK细胞针对脑瘤的治疗成为研究热点。

　　01.EGFR双靶向CAR-NK针对致命脑瘤极具潜力

　　早在2015年，Caligiuri博士的研究团队就在Nature Scientific Reports期刊上发表了通过颅内施用EGFR双靶向CAR-NK细胞治疗胶质母细胞瘤的临床前概念数据。文章指出，大约50%的胶质母细胞瘤患者的肿瘤细胞表达野生型EGFR(wt EGFR)，在少数情况下同时表达wt EGFR和EGFR vIII突变体;但是，先前报道的CAR-T细胞研究仅集中于靶向EGFR vIII。

　　该研究中，EGFR双靶向CAR靶向表达EGFR野生型和/或突变EGFR vIII的胶质母细胞瘤细胞。单次颅内注射EGFR CAR-NK细胞减少了胶质母细胞瘤的生长，并在动物模型中显示出统计学上的显著改善。此外，颅内注射的EGFR CAR-NK细胞保持局限在脑内，而没有进入体循环或浸润颅外器官或组织，从而限制了毒性。

　　02.同种异体NK细胞疗法CYNK-001新药研究申请(IND)获FDA批准

　　2019年神经肿瘤学会(SNO)年会上展示了一项临床前数据，显示了同种异体、胎盘来源、低温保存的NK细胞疗法(CYNK-001)在多形性胶质母细胞瘤(GBM)中的治疗潜力。

　　CYNK-001是唯一一种低温保存的同种异体、现成的NK细胞疗法，来源于胎盘造血干细胞，是各种血液癌和实体瘤的潜在治疗选择。目前，CYNK-001正被研究用于治疗急性髓系白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)，以及作为各种实体肿瘤的潜在治疗选择。

　　2019年，3月29日，在AACR年会上，Celularity公布了研究性同种异体自然杀伤(NK)细胞疗法PNK-007的两项1期研究结果，用于治疗急性髓性白血病(AML)和多发性骨髓瘤(MM)的患者。

　　针对AML的研究结果表明，PNK-007在血液和骨髓中持续存在长达一个月，这证明了PNK-007在HLA(人类白细胞抗原)不匹配患者中扩增和进一步成熟。CYNK-001是PNK-007的冷冻保存后继产品。此次临床前研究结果证实了CYNK-001的体内抗多形性胶质母细胞瘤(GBM)活性。

　　目前，CYNK-001新药研究申请(IND)已获FDA批准。

　　肿瘤疫苗进军脑瘤,气势十足

　　肿瘤疫苗也是免疫疗法的一个重要分支，也是免疫治疗领域的研究热点，其原理是通过各种形式将肿瘤抗原信号导入体内，激活机体的免疫反应，利用自身免疫功能杀灭肿瘤细胞，起到抗肿瘤的效果。

　　目前，多款肿瘤疫苗在脑瘤的研究中均取得令人惊喜的效果。

　　一、IGV-001获FDA授予的孤儿药资格

　　IGV-001是一款针对多形性胶质母细胞瘤(GBM)的疫苗，由三种物质组成：患者的肿瘤细胞、IGF-1R反义寡核苷酸(IMV-001)、渗透室( bio-diffusion chamber，其允许大分子渗出)。

　　在2019年美国癌症研究协会年会(AACR 2019)上，Imvax公司公布了IGV-001治疗GBM的1b期临床试验的中期研究结果，结果显示：与接受标准护理的患者总生存期OS为15个月相比，IGV-001治疗组的的中位OS延长了7个月，尤其是在MGMT基因甲基化的患者亚组中，无进展生存期(PFS)是标准护理组的三倍，达到了30个月!

　　除了OS和PFS显著获益之外，没有观察到任何的脱靶效应或细胞因子风暴(CRS)。

　　二、AV-GBM-1治疗脑胶质瘤总生存率达76%

　　在过去的十年里，随着T细胞对肿瘤细胞的强大杀伤作用的证实，肿瘤的免疫治疗技术有了突飞猛进的发展，其中以树突状细胞为基础的肿瘤疫苗，也是肿瘤免疫治疗领域的研究方向之一。

　　AV-GBM-1是一种自体树突状细胞(DC)疫苗，该自体树突状细胞负载自体肿瘤抗原，该肿瘤抗原源自自我更新的肿瘤启动细胞(tumor-initiating cells，T-IC)。

　　AV-GBM-1针对GBM的临床试验(NCT03400917)是一项单臂，开放标签的 II 期临床试验，该试验的主要终点是总体生存期(OS)。试验将招募 55 名新诊断为 GBM 的患者，这些患者先前接受过外科手术，并将开始同时接受化疗和放疗。

　　在年终分析中，接受AV-GBM-1治疗的患者(n=50)15个月的总生存率为76%，对照组患者(n=287)为48%。

　　三、DCVax-L疫苗治疗致命脑瘤患者生存期超三年

　　近日，由加州大学洛杉矶分校(UCLA)和Northwest Biotherapeutics公司的研究人员共同领导的一项国际化的3期临床表明：个性化的胶质母细胞瘤疫苗可能会延长某些患者的长期生存期，这种名为DCVax-L的疫苗是通过患者自身的树突状细胞来帮助激活免疫系统，从而对抗癌症的。

　　2007年7月至2015年11月期间，该疫苗在全球80个地点的新诊断的胶质母细胞瘤患者中进行施用，且所有患者在参加试验前都接受标准治疗(手术切除肿瘤，然后进行放化疗)。

　　截止到论文发表时，入组临床超过三年的患者中，67例(30%)存活超过30个月，44例(24.2%)存活超过36个月。预计这些患者的中位生存期为46.5至88.2个月。在分析时，参加试验的331名患者中有108名(32.6%)仍然保持存活。

　　四、VBI-1901治疗脑胶质瘤带来总体生存获益

　　近期，致力于开发下一代感染性疾病与免疫肿瘤疫苗的商业阶段生物制药公司VBI Vaccines，公布了其针对GBM的治疗型疫苗候选药物VBI-1901的1/2a期研究的最新临床试验数据，表明了VBI-1901为对疫苗应答的复发胶质母细胞瘤患者带来了总体生存获益。

　　对疫苗有免疫应答的患者被认为是疫苗应答者，疫苗应答者12个月的总生存率(OS)为83%(n=5/6)，无应答者则为33%(n=3/9)。在可评估的A部分患者中，疫苗应答者的生存期中位数为14.0个月，比无应答者(7.75个月)延长了6.25个月。患者在所有剂量水平均耐受良好且安全，尚未观察到与疫苗相关的安全信号。

　　五、ITI-1001即将启动首次人体实验

　　ITI-1001是一种研究性的质粒DNA疫苗疗法，用于治疗新诊断为GBM的患者。ITI-1001被设计靶向巨细胞病毒(CMV)的pp65，IE-1和gB病毒抗原，该抗原在GBM中表达，正常脑细胞中不表达。

　　临床阶段生物技术公司Immunomic Therapeutics，近期宣布成功完成与美国FDA的pre-IND会议，就其疫苗候选药物ITI-1001的首次人类第一阶段试验和开发计划进行了磋商。

　　在计划中的首次人体试验中，Immunomic将评估ITI-1001在新诊断未甲基化MGMT启动子的胶质母细胞瘤患者中的安全性、耐受性、免疫原性和初步疗效。预计该1期试验将于2021年开始。

　　溶瘤病毒涉足致命脑瘤,潜力巨大

　　在肿瘤免疫疗法中，溶瘤病毒也是一种经典方法，它通过基因工程改造某些病毒，使其具备精准的靶向性和溶瘤活性，并打破肿瘤微环境的抑制，让免疫细胞顺利到达肿瘤内部发挥杀瘤作用。

　　杜克大学癌症研究所的研究人员完成了一项评估复发性恶性胶质瘤(MG)患者单次瘤内输注溶瘤性脊髓灰质炎/鼻病毒重组体(PVSRIPO)的I期试验，2018年6月28日，顶尖医学期刊NEJM上公布了重磅数据。这款PVSRIPO溶瘤病毒疗法的潜力在于：2年生存率为21%，已经比历史数据(14%)高出50%;3年生存率同样为21%，历史数据仅为4%，足足高出5倍之多。

　　该研究显示出溶瘤病毒在恶性胶质瘤中的治疗潜力，值得深入研究。

　　综上，脑肿瘤尤其是级别较高的胶质母细胞瘤是一种恶性程度极高的肿瘤，生长非常迅速，并且可以影响任何年龄的任何人，预后极差。目前，临床常规治疗收效甚微，患者生存状况较差。所幸，免疫疗法的发展为脑肿瘤患者带来新的希望，我们期待，各种免疫疗法在脑肿瘤治疗中的研究能够取得快速进展，彻底改变脑肿瘤患者的治疗格局。

　　参考资料

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