靶向HER2的抗体偶联(ADC)药物德曲妥珠单抗帮助乳腺癌脑转移的患者无进展生存率超60%

　　乳腺癌，作为全球范围内肆虐的最常见癌症类型，其阴霾始终笼罩着无数患者。尤其是HER2阳性转移性乳腺癌患者，脑转移的发病率居高不下，时刻威胁着患者的生命健康。长久以来，放射治疗几乎是这类患者的唯一依靠，然而，放疗那如影随形的严重毒性反应，在治疗疾病的同时，也给患者带来了极大的痛苦。

　　而抗体-药物偶联物(ADC)的出现世，宛如一道璀璨的希望之光，彻底打破了乳腺癌治疗的旧有格局。它以雷霆万钧之势，极大地拓展了无法切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者的治疗选择，为那些在黑暗中徘徊，对其他治疗手段已彻底绝望的患者，重新点燃了希望之火!

　　在2024年全球瞩目的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上，一项“应用新型ADC治疗晚期或转移性乳腺癌”的重磅临床研究成果震撼发布!令人无比振奋的是，伴有脑转移的晚期乳腺癌患者在接受ADC药物治疗后，取得了令人瞩目的积极疗效。即便不依赖传统放疗，ADC药物也能为患者提供有效的治疗方案，这一突破性成果，无疑为乳腺癌患者开辟了一条全新的治疗路径!

　　德曲妥珠单抗为HER2阳性晚期乳腺癌患者(含脑转移)点亮生机,1年无进展生存率破60%,近半患者实现客观缓解

　　人类表皮生长因子受体2阳性(HER2+)乳腺癌在所有乳腺癌病例中占比15%~20%。在HER2+的晚期/转移性乳腺癌(mBC)患者中，高达50%的患者会出现脑转移(BM)。与未发生BM的患者相比，发生脑转移的患者预后明显更差。而抗体-药物偶联物(ADC)类药物的出现，为这类患者带来了新的曙光!

　　2024年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上，报道了一项DESTINY-Breast12(NCT04739761)的研究，相关数据同步发表于《Nature medicine》杂志。该研究共纳入504例HER2阳性晚期乳腺癌患者，其中263例患者在基线时伴有脑转移(BM)，241例患者基线时无脑转移(BM)。所有入组患者均接受德曲妥珠单抗(T-DXd)治疗。德曲妥珠单抗是一种抗体-药物偶联物(ADC)，由专门针对HER2的人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体、四肽可裂解连接子以及强效拓扑异构酶I抑制剂有效载荷构成。

　　研究结果显示：在这504名HER2阳性转移性乳腺癌患者(包括脑转移患者，LBA18)中，德曲妥珠单抗展现出显著且持久的疗效。在基线脑转移完整分析集中，确认的客观缓解率(ORR)为51.7%(95%CI：45.7-57.8)。其中，11例患者(4.2%)幸运地达到完全缓解(CR)，125例患者(47.5%)达到部分缓解(PR)。脑转移稳定患者和活动性脑转移患者的客观缓解率(ORR)分别为49.7%(95%CI：41.9-57.5)、54.7%(95%CI：45.2-64.2)。

　　在脑转移患者队列(n=263)中，12个月无进展生存期(PFS)率为61.6%(95%CI：54.9-67.6)(详见下图a)，12个月中枢神经系统(CNS)PFS率为58.9%。稳定和活动性脑转移患者的结果相近，12个月PFS率分别为62.9%(95%CI：54.0-70.5)、59.6%(95%CI：49.0-68.7)。此外，12个月总生存期(OS)为90.3%(95%CI：85.9-93.4)(详见下图b)。

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　　ADC药物:精准猎杀癌细胞,温柔守护正常组织的"魔法子弹"

　　在癌症治疗领域，最大限度杀伤肿瘤细胞的同时，尽可能减少对正常组织的损伤，始终是抗癌的终极目标。基于此，人们研发出了抗体药物偶联物(ADC)，它通过连接子将抗体与细胞毒药物结合在一起，此类药物融合了化疗和单克隆抗体的优势，既能精准抵达肿瘤部位，又能增强对肿瘤细胞的杀伤毒性。

　　抗体药物偶联物(Antibody Drug Conjugates，ADC)是一类新型强效抗肿瘤药物，由抗肿瘤mAb与细胞毒药物偶联而成，广泛用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤的治疗。相较于传统化疗药物，ADC 具有耐受性良好、靶点识别精准、对非癌细胞影响小等特点，能够在不损伤健康组织的前提下，降低因肿瘤外毒性导致的全身副作用。

　　ADC类药物的结构

　　ADC类药物由三部分构成，分别是靶向肿瘤特异性抗原的抗体、化学接头以及细胞毒性有效载荷(图 1)，这三部分协同作用，有效杀死癌细胞。

　　1、抗体：承担着识别肿瘤的关键职责，靶抗原的精准选择至关重要。靶抗原不仅为 ADC 治疗肿瘤指明方向，更是将细胞毒性有效载荷内化至癌细胞的关键所在。

　　2、连接子：在决定 ADC 稳定性以及肿瘤细胞内药物有效释放方面，连接子发挥着重要作用。依据在细胞内的代谢结果，连接子主要分为可裂解连接子和不可裂解连接子。

　　3、细胞毒性有效载荷：作为 ADC 中真正执行杀死肿瘤细胞任务的部分，有效载荷也被称作弹头。它通常是具有高活性的小分子，涵盖微管蛋白抑制剂、DNA 靶向剂和免疫调节剂等。

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　　ADC发挥抗肿瘤作用的主要步骤

　　ADC主要通过以下步骤，发挥抗肿瘤功效：

　　1、进入血液循环并结合抗原：ADC 多数通过静脉注射进入血液循环，随后抗体识别并与抗原表位特异性结合。

　　2、内化：抗原与抗体结合后，肿瘤细胞启动内吞作用，将 ADC 吞入细胞内部。

　　3、药物释放和肿瘤消除：特别值得一提的是，被释放的细胞毒负荷不仅能杀伤所在的癌细胞，还能杀死周围的癌细胞，这一现象被称为旁观者效应(详见下图)。

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　　小编寄语

　　近年来，我国在抗癌新药或新技术的研发领域，正在以前所未有的中国速度走向世界前列。并携最新研究成果，屡次登上欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、美国癌症研究协会(AACR)、美国临床肿瘤学会(ASCO)等世界顶级癌症大会，让世界看到了中国抗癌之声，同时也为那些无法耐受传统治疗的癌症患者，带来了新的希望与选择!

　　上文提到的闯入ESMO大会的德曲妥珠单抗，只是众多临床新药的冰山一角，目前我国还有多款抗癌新药、新技术正在开展临床试验，同时“方舟援助计划”也可为患者提供上市新药和未上市新药免费治疗的机会。想了解德曲妥珠单抗更多适应证，或更多乳腺癌抗癌新药的患者，可将治疗经历、近期病理检查结果等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，初步评估用药方案，或了解详细的入排标准。

　　参考资料

　　[1]Harbeck N,et al.Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced breast cancer with or without brain linkstases: a phase 3b/4 trial[J]. Nature medicine, 2024, 30(12): 3717-3727.

　　https://www.nature.com/articles/s41591-024-03261-7

　　[2]Yang T,et al.Antibody-drug conjugates for breast cancer treatment: emerging agents, targets and future directions[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2023, 24(15): 11903.

　　https://www.mdpi.com/1422-0067/24/15/11903