WT1-DC疫苗联合NK细胞疗法治疗卵巢癌,患者肿瘤明显缩小,腹水消退

　　从20世纪80年代起，医学界便开启了自然杀伤(NK)细胞疗法的临床应用探索之路。然而，在漫长的实践过程中发现，单纯依靠NK细胞疗法，恐难以达到预期的治疗效果。好在最新的研究成果带来了转机：将NK细胞疗法与其他治疗手段联合运用，有望显著提升治疗成效。

　　最近，世界知名医学科学杂志《Cureus》报道了一则备受瞩目的病例。一位被诊断为卵巢癌且已全身多发性转移的患者，在接受NK细胞、WT1-DC疫苗+纳武利尤单抗的联合治疗后，体内多处肿瘤明显缩小，腹水也完全消失，病情得到了显著改善!更为惊喜的是，由于肿瘤明显缩小，患者获得了进行原发肿瘤根治性切除术的机会。据悉，该患者目前正在与医生商讨，计划考虑进行原发肿瘤根治性切除术，力求进一步控制病情，提升生存质量。

　　▲截图源自“Cureus”

　　NK细胞与DC细胞强强联合:向癌细胞发起猛攻

　　双侧卵巢癌伴腹膜播散及大量腹水是一种极为严重的疾病，在过往的治疗手段中，化疗几乎是唯一可行的选择。近年来，研究发现抗肿瘤免疫机制参与到了化疗的抗肿瘤过程中，这一发现使得化疗与免疫治疗的协同作用逐渐受到医学界的广泛关注。

　　相关研究表明，NK细胞活性较高的患者，其无进展生存期相对更长。目前，通过在体外激活和增殖NK细胞，显著提高其抗肿瘤活性，已在临床上取得了一定疗效。然而，仅依靠NK细胞单药治疗，效果仍存在局限。因此，医学界正积极探索多种改进方案，包括优化培养方法、对NK细胞进行基因改造，以及尝试将其与分子靶向药物联合使用等。

　　在免疫细胞的相互作用研究中，树突状细胞(DC)和自然杀伤细胞(NK)细胞之间的关系虽仍存在诸多未知，但早在1999年，《自然医学》杂志就曾报道，树突状细胞能够通过粘附体内休眠状态的NK细胞，从而激活NK细胞，增强其抗肿瘤能力。具体而言，树突状细胞在膜表面表达TNF超家族配体，可直接激活NK细胞;而树突状细胞衍生的外泌体中的TNF，也能通过与NK细胞上的TNF受体结合，实现对NK细胞的激活。同时，活化后的NK细胞也会反过来影响DC，它们通过分泌INFγ和TNFα激活DC，并且NK细胞来源的趋化因子，如CCL4、CCL5和XCL1，还能促进DC向肿瘤部位迁移。

　　综上所述，作为获得性免疫重要组成部分的DC细胞、作为先天性免疫关键成员的NK细胞，二者之间并不存在绝对的界限，它们之间可能存在着紧密且复杂的细胞间通讯，这种通讯在很大程度上决定了整体的抗肿瘤免疫强度。

　　WT1-DC疫苗联合NK细胞,助卵巢癌患者肿瘤灶明显缩小、腹水退散

　　维尔姆斯肿瘤抗原1(WT1)是一种常见的癌症抗原，在各类癌症中均呈现高表达状态，美国国家癌症研究所对其临床实用性给予了高度评价。在《Cureus》所描述的病例中，患者采用了WT1树突状细胞疫苗疗法(WT1-DC)，该疗法与化疗同步开展，同时还进行了多轮NK细胞疗法。

　　该患者为一位30岁左右的女性，在生完二胎6个月后，突然出现腹水症状。经全面检查，确诊为IV期子宫内膜癌(详见图1A)。全身PET-CT检查结果提示：癌细胞已发生全身转移，涉及双侧卵巢癌、腹膜播散、肝多发转移、肺转移、骨转移。孕妇腹部CT扫描清晰显示出大量腹水(图2A)。起初，患者按照常规方案仅接受化疗，但医生评估病情后认为不容乐观，于是决定同时开展免疫细胞治疗。此后，患者接受了化疗(紫杉醇+卡铂AUC5)+多轮WT1(是一种常见类型的癌症中的高表达)-DC(树突状细胞疫苗治疗)+高活性NK细胞联合治疗，最终取得了显著效果，结果显示如下：

　　1、全身肿瘤明显缩小：治疗前PET-CT显示，该患者不仅存在原发性卵巢癌病灶，同时在肝脏、肺部、腹膜等多处出现转移灶(详见下图A)。在接受NK细胞+WT1-DC疫苗+纳武单抗联合治疗的第142天，再次进行PET-CT检查，结果令人欣喜：原发性肿瘤明显缩小，肺转移灶及腹膜播散灶已消失不见，肝转移灶也显著缩小(详见图1B)。更令人振奋的是，鉴于肿瘤的明显缩小，患者计划考虑进行原发肿瘤根治性切除术。

　　▼该患者治疗前后PET-CT对比

　　▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　注：

　　①图A(治疗前PET-CT影像)：可见原发性卵巢癌病灶，以及肝脏、腹膜、肺等多处转移灶(以黑色箭头标注)。

　　②图B(治疗第142天PET-CT影像)：对比治疗前，该图呈现出显著的治疗效果，可见患者原发性肿瘤明显缩小，肺转移灶及腹膜播散灶消失，肝转移灶也有缩小迹象。此外，图中白色箭头所指的部位，是腹股沟区在接种树突状细胞疫苗后出现的炎症反应，这一现象提示了机体对疫苗接种产生了相应的免疫应答。

　　2、肿瘤标志物与身体指标改善：在接受第三次NK细胞治疗后，患者体内的癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)水平显著回落，趋于正常范围，同时腹围也明显减小(详见图4)。而在开始DC疫苗治疗后，出现了CEA持续恢复正常，CA125却反而上升的情况。这一现象表明，在治疗过程中肿瘤性质发生了变化，可能是机体对治疗产生的复杂反应，也可能暗示肿瘤在某些方面出现了新的发展态势。

　　但是，由于开始使用树突状细胞(DC)疫苗后腹水仍然明显，并且血液测试中的NK活性较低，为进一步增强治疗效果，医生决定在后续治疗中，加入高活性NK细胞治疗。值得注意的是，每次注射NK细胞时，患者都会出现发热至40℃的症状，这一发热反应恰恰表明，注入体内的NK细胞引发了机体的免疫反应，意味着这些NK细胞正在体内积极发挥免疫作用，对抗肿瘤细胞。

　　▼肿瘤标志物变化

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　　3、腹水显著减少：在接受 NK 细胞治疗前，从影像中(详见下图 A)可清晰看到，该患者存在大量腹水。而在 NK 细胞治疗过程中，腹水减少态势明显。第 56 天进行的腹部 CT 检查结果显示，相较于确诊时，患者腹水大幅减少，同时肝转移灶也有所缩小(详见下图 B)。NK 细胞治疗后腹水的明显减少，有力地证明了 NK 细胞疗法在显著抑制腹膜播散方面的积极作用。

　　▼该患者NK细胞治疗前后腹部CT对比

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　　注：

　　①图A(确诊时腹部CT)：可见大量腹水(*)，白色箭头表示肝转移。

　　②图B(确诊后第56天腹部CT)：提示腹水明显减少，肝转移灶也缩小。

　　▼该患者WT1-DC疫苗+NK细胞治疗后，腹围的变化

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　　4、无严重不良反应：在整个治疗周期内，患者除了在注射树突状细胞(DC)疫苗或NK细胞时，会出现发热症状外，未出现其他任何严重不良反应。这不仅体现了治疗方案在安全性方面具有一定保障，也为后续治疗的顺利开展提供了有利条件。

　　▼体温(BT)最大值

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　　小编寄语

　　综上，本病例中的患者在产后半年时，因腹水突然大量积聚而就医检查，最终确诊为双侧卵巢癌，且癌细胞已全身多处转移。起初，患者按照常规治疗方案仅接受化疗，但医生评估其预后不佳，于是及时调整治疗策略，开始同步进行免疫细胞治疗。该病例充分表明，无论是化疗与免疫治疗联合所产生的协同作用，还是多种细胞免疫治疗方式的联合运用，都能为那些病情严重、肿瘤状况极差且可供选择的标准治疗手段有限的患者带来显著的临床疗效。

　　其实，癌症作为一种高度突变的复杂疾病，很难仅靠单一治疗手段，达到理想的治疗效果。目前比较理想的治疗手段是在权威医院(手术、放化疗等)传统治疗的基础上，结合患者病情、个体情况，突变靶点、经济状况等，辅助靶向药、免疫细胞治疗(如DC疫苗、NK细胞、CAR-T、TCR-T、TIL细胞疗法)、质子治疗、电场疗法等新型治疗手段，以达到巩固传统治疗效果、降低肿瘤复发风险、提高患者生存质量、延长生存期等目的。对目前治疗方案不满意，或想寻求NK细胞或树突状细胞疫苗等抗癌新技术帮助的患者，可将近期病理报告、影像学检查资料、治疗经历等，提交至医学部，进行初步评估。

　　参考资料

　　[1]Nagai H,et al.Late-Stage Ovarian Cancer With Systemic Multiple linkstases Shows Marked Shrinkage Using a Combination of Wilms' Tumor Antigen 1 (WT1) Dendritic Cell Vaccine, Natural Killer (NK) Cell Therapy, and Nivolumab[J]. Cureus, 2024, 16(3).

　　https://www.cureus.com/articles/239260-late-stage-ovarian-cancer-with-systemic-multiple-linkstases-shows-marked-shrinkage-using-a-combination-of-wilms-tumor-antigen-1-wt1-dendritic-cell-vaccine-natural-killer-nk-cell-therapy-and-nivolumab#!/