晚期卵巢癌细胞免疫疗法治疗,卵巢癌CAR-T细胞免疫疗法治疗势不可挡

　　乳腺癌、宫颈癌、乳腺癌被认为是威胁女性健康的“三大肿瘤杀手”。反而卵巢癌这种恶性妇科肿瘤好像我们在新闻报道中极其少见，反而乳腺癌、宫颈癌大家经常听闻。据近期一项调查发现，居然有高达70%的受访者不知道卵巢癌是妇科肿瘤中致死率最高的类型。

　　卵巢癌恶性程度较高,死亡率高,治疗预后不佳

　　据相关研究发现，全球每年有超过23万卵巢癌新发病例，死亡人数达15万。我国每年约有5.2万名女性被确诊为卵巢癌，约2.2万人死于卵巢癌，相当于每10分钟就有一人被确诊，每20分钟就有一人因其死亡。

　　无癌家园的专家进一步解释道，卵巢癌的早期诊断面临诸多困难，由于早期症状不明显，患者较难察觉。通常是发现肚子变大了，有腹水时才选择就医，而这时往往已是中晚期。在过去的10年间，我国卵巢癌发病年龄越来越年轻，发病率增长30%，死亡率增加18%。其在妇科恶性肿瘤中5年生存率最低，仅为39%，5年复发率最高，达到70%。

　　晚期卵巢癌的治疗手段主要是手术联合化疗，但化疗基本无法使患者获得巨大的受益，特别是复发后，患者对化疗的耐药，更会导致疗效不佳。

　　近年来，T细胞过继免疫疗法作为癌症治疗的一种新策略，发展迅速，同时，在卵巢癌患者中进行T细胞移植实验表明，它具有显著的治疗作用。嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法作为过继T细胞免疫疗法的代表，在癌症治疗中起着重要的作用，目前也是研究人员们关注的焦点。

　　UltraCAR-T细胞疗法诞生!全面打击晚期卵巢癌

　　2019年8月5日，Precigen公司宣布，评估新型UltraCAR-T细胞疗法PRGN-3005治疗晚期实体瘤的I期临床研究(临床试验标识符：NCT03907527)已完成首例晚期卵巢癌患者给药治疗。

　　此研究将评估腹膜输注(IP)或静脉输注(IV)PRGN-3005的安全性和最大耐受剂量，研究入组的患者为晚期(III/IV期)复发性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者，这些患者对含铂化疗耐药，并且在接受标准治疗后病情进展，或没有资格接受已知具有临床益处的治疗方案。

　　PRGN-3005是一种首创(first-in-class)疗法，利用了Precigen公司UltraCAR-T治疗平台开发。PRGN-3005 UltraCAR-T是一种自体嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法，利用非病毒基因递送技术制造，目前正被评估治疗晚期复发性铂耐药卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗。

　　绿色代表肿瘤细胞。左侧：UltraCAR-T细胞，右侧：常规CAR-T细胞

　　常规CAR-T细胞在长期的体外培养中努力抑制侵袭性实体瘤细胞的生长(以绿色荧光蛋白表示)，这与它们因疲惫而导致的持久存留能力有限有关。与之形成鲜明对比的是，UltraCAR-T细胞表现出对肿瘤细胞的持续杀伤并抑制肿瘤的生长，从而突出了其持久的抗肿瘤反应的潜力。

　　PRGN-3005利用变革性的UltraCAR-T治疗平台，消除了体外扩增并减少了制造时间，允许在非病毒基因转移后第二天快速给药UltraCAR-T细胞，从而颠覆当前CAR-T细胞治疗的格局。

　　UltraCAR-T优势:强效+安全+可扩展

　　下图是关于新型UltraCAR-T细胞疗法PRGN-3005治疗晚期实体瘤的I期临床招募试验，若想了解详细信息请咨询无癌家园医学部。

　　除此之外，该公司的同款超级CAR-T产品PRGN-3006在2020年1月6日通过FDA授予孤儿药资格(ODD)，用于治疗复发或难治性急性髓性白血病(AML)(临床试验标识符：NCT03927261)。而此项研究预计在2020年下半年公布首批数据，我们敬请期待。

　　其他卵巢癌CAR-T细胞疗法新研究进展

　　CARs靶向的表面抗原主要是蛋白质和糖脂。在关于卵巢癌的CAR-T细胞疗法中，最常见的靶抗原包括MUC-16、间皮素、FESR和NKG2D等。

　　1、靶点：MUC16

　　MUC16通常在角膜、呼吸道和生殖上皮中表达，主要是为了保护上皮免受外部病原体入侵。MUC16的表达异常增加后，它可以帮助受影响组织中的癌细胞逃脱人体的免疫监视。MUC16的过表达总是在卵巢癌、胰腺癌、宫颈癌和肺癌中发现。据相关研究显示，80%以上的卵巢癌患者存在MUC16的过表达，此靶抗原与CA-125均可作为卵巢癌早期诊断的重要指标。

　　在《Clin Cancer Res》上发布的一项关于以 MUC-CD靶向的T细胞在带有腹膜人MUC-CD+肿瘤细胞系的SCID-Beige小鼠中的体内抗肿瘤功效。

　　全身静脉输注后，靶向MUC-CD的4H11-28z + T细胞流向腹膜OV-CAR3(MUC-CD / GFP-FFLuc)肿瘤，从而产生有效的抗肿瘤功效。

　　腹腔输注4H11-28z+ T细胞可根除SCID-Beige小鼠的蓝激光成像(BLI)明显的OV-CAR3(MUC-CD)肿瘤。

　　这项临床前研究证明了进一步研究靶向MUC-CD的T细胞是高危MUC16+卵巢癌患者的潜在治疗方法。

　　2、靶点:间皮素

　　研究表明，间皮素是免疫疗法中有希望和潜在的特异性靶标。在基于间皮素的CAR-T细胞研究的实验阶段已经获得了令人鼓舞的结果，并且已经批准了针对多种肿瘤的临床试验。此外医学研究者们还进行了间皮瘤、卵巢癌和肺癌移植的皮下或原位小鼠模型中基于间皮素的CAR-T细胞的临床前研究。

　　2018年7月，MaxCyte宣布，公司基于mRNA非病毒技术开发的治疗实体瘤的CAR细胞疗法已被FDA批准开始临床试验，同时，这也是MaxCyte全资拥有的第一个CAR项目MCY-M11，靶点正是间皮素Mesothelin，通过腹腔内注射治疗复发/难治性卵巢癌和腹膜间皮瘤患者。

　　间皮素高表达于多种肿瘤组织，比如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌以及胆管癌等(图片来源 PNAS)

　　国内CAR-T细胞治疗实体瘤临床研究进行中

　　目前国内各大医院正在积极进行各类肿瘤的CAR-T临床研究，癌友们若想申请可以咨询无癌家园医学部(400-626-9916)。

　　【申请流程】

　　1.材料初审：病理报告，一个月内影像检查资料，近期肝肾功能报告，近期出院小结提交至全球肿瘤医生网医学部;

　　2.面诊：患者本人携带所有的病例材料前往临床试验招募医院面诊(病例报告、出院小结、影像报告片子);

　　3.免疫组化检测：检测肿瘤细胞表面抗原EGFR、MUC1和间皮素，有一个为强阳性(高表达)即可申请CAR-T疗法。

　　3、靶点：FSHR

　　由Wistar研究所授予ITUS公司的世界范围内的独家许可协议，是一项靶向表达促卵泡激素受体(FSHR)的卵巢细胞的CAR-T疗法。

　　临床前研究表明：卵泡刺激素受体(FSHR)这种表面抗原在50%～70%的严重卵巢癌的癌细胞表面表达。此外，在卵巢癌患者中，循环水平的FSH还与恶化相关。因此，FSHR可能是利用嵌合受体(CAR)引导T细胞抵抗卵巢癌的理想治疗靶点。

　　在携带同源、原位和侵袭性卵巢肿瘤的免疫活性小鼠中，全鼠源靶向FSHR的T细胞疗法可以在没有任何可测毒性的情况下增加小鼠的生存期。此外，值得注意的是，CAR增强了内源性肿瘤反应性T细胞的能力。

　　4、靶点：NKG2D

　　Celyad公司研发的CAR-T NKR-2疗法也是一种CAR-T细胞疗法，但是与通常的CAR-T细胞疗法不同的是这些T细胞中表达的CAR不含有识别肿瘤表面抗原的抗体片段，而是包含着完整的人类NKG2D (Natural Killer Group 2D) 受体。

　　NKG2D受体的配体在正常细胞中不表达或者表达量非常少，但是当细胞受到感染或者发生癌变时，这些配体的表达量会大幅度上升。CAR-T NKR-2细胞中表达的CAR将NKG2D受体与CD3ζ融合，导致当NKG2D受体与它的配体结合时会激活T细胞。

　　2017年3月，该公司宣布FDA已经批准其在美国开展NKR-2 CAR-T 的代号为“THINK”的临床试验。主要包含7种适应症：5种实体瘤(结直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、三阴性乳腺癌以及胰腺癌)和2种恶性血液瘤(急性髓系白血病以及多发性骨髓瘤)。

　　小编有话说

　　近年来，科学家们已经做出了相当大的努力来开发新的方法攻克实体瘤的障碍，并采用优化策略用于针对关于卵巢癌等肿瘤的CAR-T疗法，并且还在TCR-T疗法领域倾注更多的心血。我们期待着，越来越多的临床前/临床试验数据能够拼凑出一幅完整的拼图，充分展示T细胞免疫疗法治疗实体瘤的真正实力。

　　若想了解详细信息请咨询无癌家园医学部(400-626-9916)。

　　参考文献

　　1.https://www.maxcyte.com/maxcyte-receives-us-fda-investigational-new-drug-clearance-for-first-clinical-program/

　　2.https://www.prnewswire.com/news-releases/precigen-announces-first-patient-dosed-in-phase-1-study-of-prgn-3005-ultracar-t-in-patients-with-advanced-recurrent-platinum-resistant-ovarian-fallopian-tube-or-primary-peritoneal-cancer-300896084.html

　　3.https://www.biospace.com/article/releases/precigen-announces-first-patient-dosed-in-phase-1-study-of-prgn-3005-ultracar-t-in-patients-with-advanced-recurrent-platinum-resistant-ovarian-fallopian-tube-or-primary-peritoneal-cancer/

　　4.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26503962/

　　5.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6777428/#CIT0045

　　6.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03907527

　　7.https://clincancerres.aacrjournals.org/content/16/14/3594