中国首款KRAS G12C突变靶向药氟泽雷塞片(Fulzerasib、达伯特/Dupert、GFH925)获批上市,已上市和在研的KRASG12C靶向药还有哪些

　　2024年8月21日，癌症患者又迎来了一个好消息!氟泽雷塞片(Fulzerasib，达伯特®、Dupert®，GFH925)的上市申请，获得了国家药品监督管理局(NMPA)的批准，用于成人至少接受过一种系统性治疗的KRAS-G12C突变型晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。

　　一直以来，KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者的治疗选择有限，传统化疗的获益甚微。而氟泽雷塞片是一种新型口服强效KRAS G12C抑制剂，旨在通过共价且不可逆地修饰KRAS G12C蛋白的半胱氨酸残基，靶向GTP/GDP交换(通路激活的重要步骤)，有效抑制下游信号通路，从而诱导肿瘤细胞凋亡、细胞周期停滞，最终达到抗癌的目的。氟泽雷塞片也成为了中国首个获批上市的KRAS G12C抑制剂，标志着中国正式开启KRAS突变靶向治疗的新时代!具有里程碑式的意义!

　　▲截图源自“NMPA”

　　氟泽雷塞单药或联合西妥昔单抗,暴击KRAS G12C突变非小细胞肺癌

　　01、氟泽雷塞片单药治疗非小细胞肺癌,疾病控制率高达90.5%

　　氟泽雷塞片本次新药申请获批，主要是基于Ⅱ期临床研究(NCT05005234)的惊艳数据。本次入组的116例可评估疗效的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，在接受氟泽雷塞单药治疗后，客观缓解率(ORR)为49.1%(95%CI：39.7-58.6)，疾病控制率(DCR)高达90.5%(95%CI：83.7，95.2)，中位无进展生存期(PFS)为9.7个月(95%CI：5.6-11.0)。

　　02、氟泽雷塞联合西妥昔单抗,疾病控制率可达100%

　　此外，在2024年ASCO大会上，还公布了氟泽雷塞片联合西妥昔单抗的II期KROCUS临床研究(NCT05756153)数据。本次共入组的27例中位年龄为68岁的NSCLC患者，其中40.7%(11例)的患者存在脑转移。在接受氟泽雷塞片联合西妥昔单抗治疗后，结果显示：

　　1、疾病控制率(DCR)：疾病控制率(DCR)竟然达到了惊人的100%。

　　2、客观缓解率(ORR)：ORR高达80.0%，其中71.4%的脑转移患者获得了部分缓解(PR);8例患者的靶病变肿瘤缩小≥50%，还有1例患者幸运地获得了完全缓解(CR)，详见下图。

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　　综上，氟泽雷塞片作为单一疗法或联合西妥昔单抗，在KRASG12C突变的非小细胞肺癌的一线治疗中，展现出显著的疗效和良好的安全性。

　　KRAS突变难成药的魔咒,终于被打破了

　　KRAS靶点是一种常见的致癌驱动突变，在多种癌症类型中均有发现，比如近90%的胰腺癌、15%~20%的肺癌、30%~40%结肠癌患者均存在KRAS突变。其中，KRAS G12D被视为KRAS中的“钻石亚型”，存在于4%的肺腺癌、12%的结直肠癌(CRC)、34%的胰腺导管腺癌(PDAC)、其他实体瘤中。

　　图1 KRAS突变的类型和比例

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　　注：所选肿瘤类型中，总体发病率最高的前6个KRAS等位基因

　　KRAS一直被医学界视为“不可成药”的靶点，也是史上最“臭名昭著”的靶点，KRAS很少与EGFR、ALK等其他驱动基因突变共存。因此，患者一旦化疗或免疫疗法失败，几乎完全没有可用的靶向治疗方案，疗效低下且预后不良，很多病友会在绝望地等待中遗憾离去。

　　本次氟泽雷塞的问世，为我国KRAS G12C突变患者带来了一线生机。要知道在此之前，只有2款小分子药物，被美国FDA批准可以针对KRAS G12c突变。KRAS靶点不可成药的魔咒终于被打破了，既往接受化疗或免疫治疗失败的实体瘤患者，也终于迎来了新的曙光!

　　做了基因检测的癌友，可自行查看检测报告，一旦发现存在KRAS突变，可致电医学部，了解详细的入排标准或进行初步评估。看不懂检测报告的患者，也可联系全球肿瘤医生网医学部，详细解读报告。

　　此前已获批的两款KRAS靶向药

　　01、索托拉西布

　　2021年5月28日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准索托拉西布(Sotorasib，Lumakras，AMG510)的上市申请，用于成年KRAS G12C突变的局部晚期/转移性非小细胞肺癌的治疗，这是首款获批治疗KRAS突变的靶向药，成功打破了KRAS不可成药的魔咒!

　　2023年ASCO大会上公布的Ⅱ期临床研究，共入组30例KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者，在接受索托拉西布+卡铂-培美曲塞联合治疗后，客观缓解率(ORR)高达88.9%。在治疗6个月时，总生存(OS)率高达87.0%，中位无进展生存(PFS)率达到61.2%(详见下图)。

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　　02、Krazati

　　2022年12月12日，美国FDA加速批准Krazati(Adagrasib，阿达格拉西布，MRTX849)的上市，用于KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗，这些患者既往接受过≥1种全身治疗。Krazati是第二款获批上市的KRAS G12C抑制剂!

　　五款在研KRAS靶向药,剑指肺癌、胰腺癌、结直肠癌等

　　01、国研IBI351,暴击非小细胞肺癌,疾病控制率高达96.7%

　　IBI351(GFH925)是我国自主研发的一款新型、强效的KRAS G12C抑制剂，已获得中国国家药品监督管理局的优先审批资格，用于治疗KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，且患者既往接受过≥1线全身治疗。

　　IBI351的1期临床研究结果，已在2023年AACR(美国癌症研究协会)大会上公布。在入组的67例可评估疗效的NSCLC患者中，客观缓解率(ORR)达到61.2%，疾病控制率(DCR)高达92.5%。此外，在30例接受推荐2期剂量(RP2D，即600mg，2次/天)的患者中，ORR达到66.7%，DCR更是高达96.7%(详见下图)!

　　02、国研D-1553重创结直肠癌,半数患者疾病稳定

　　D-1553(Garsorasib)是我国自主研发的一款口服高效的KRAS G12C抑制剂，既可有效抑制肿瘤生长，且具有较高的中枢神经系统渗透性。

　　D-1553的2期临床研究(NCT04585035)结果，已在2023年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上公布。入组的40例结直肠癌患者在接受D-1553+西妥昔单抗双药联合治疗后，疾病控制率(DCR)高达95.0%!总体缓解率(ORR)达45.0%，其中，50%的患者达到疾病稳定(SD)。这也意味着，近一半患者在接受联合治疗后，肿瘤显著缩小30%以上;此外，几乎所有患者在治疗后,病灶出现不同程度的缩小或控制稳定。

　　03、Divarasib:泛癌种KRAS抑制剂

　　Divarasib(代号GDC-6036)是一款口服高效的选择性KRAS G12C抑制剂，可用于治疗结直肠癌、非小细胞肺癌、其他实体瘤(如胰腺腺癌、十二指肠腺癌、胆管癌、胃腺癌、阑尾腺癌、肛门腺癌、乳腺癌、子宫内膜鳞状细胞癌)等。

　　Divarasib的Ⅰ期临床研究，共入组137例患者(包括非小细胞肺癌60例、结直肠癌55例、其他实体瘤22例)。结果显示：

　　1、在非小细胞肺癌患者(n=58)中：超半数患者在接受GDC-6036治疗后，病灶显著缩小超过30%，甚至有幸运患者病灶完全消失。具体表现为59%的患者达部分缓解(PR)，2%的患者获得完全缓解(CR)，29%的患者达到病情稳定(SD)。

　　▲图源“N Engl J Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　2、结直肠癌患者(n=55)中：49%的患者达到病情稳定(SD)，35%达到部分缓解(PR)，2%的患者幸运地获得完全缓解(CR)。

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　　3、在其他实体瘤患者(n=22)中：50%的患者达到病情稳定(SD)，36%的患者获得部分缓解(PR)。

　　04、ASP3082注射液:首个针对KRAS G12D突变的降解剂

　　ASP3082是一种新型小分子蛋白水解KRAS突变体蛋白降解药物，2024年6月11日，中国国家药品监督管理局药品评审中心(NMPA)批准其新药IND申请，用于既往经治局部晚期(不可切除)或转移性恶性KRAS G12D突变实体瘤的治疗。它是全球首个同时也是目前唯一一个进入临床阶段的KRAS G12D蛋白降解药物。

　　▲截图源自“NMPA”

　　05、MRTX1133:或将实现持久肿瘤消除

　　MRTX1133是一款可逆性、选择性的KRAS G12D抑制剂，可逆转早期肿瘤的生长，重新编程早期及晚期肿瘤的肿瘤微环境，对KRAS G12D的选择性是野生型KRAS的1000倍以上，在结直肠癌、胰腺癌等多款实体瘤的治疗中具有巨大的潜力。据悉，MD安德森癌症研究中心已启动了Ⅰ期临床试验，让我们拭目以待!

　　小编寄语

　　我国的新药研发水平，正以前所未有的“中国”速度，跻身世界前列!本次氟泽雷塞的获批上市，不仅成为了第三款获批上市的KRAS抑制剂，更是成功打破了欧美对KRAS靶向药领域的垄断。而且值得欣慰的是，目前还有多款新药的临床研发正在如火如荼地进行中，剑指肺癌、胰腺癌、结直肠癌等多款令人闻风丧胆的KRAS突变实体瘤，为曾经无药可用的晚期癌症患者带来了一线生机!小编也期望未来能有更多的癌症新药获批上市，并逐步纳入医保范畴，让更多的癌症患者有病可医、有药可用!

　　好消息是，目前由国内几家知名的癌症医院牵头，我国近期开展了多项KRAS新药的临床试验，并且已经开始正式招募患者。想参加的患者可致电医学部，进行评估申请或了解详细的入排标准。

　　参考资料

　　[1]Gregorc V,et al.KROCUS: A phase II study investigating the efficacy and safety of fulzerasib (GFH925) in combination with cetuximab in patients with previously untreated advanced KRAS G12C mutated NSCLC[J]. 2024.

　　https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA8511

　　[2]Sakata S,et al.The primary endpoint analysis of SCARLET study: A single-arm, phase II study of sotorasib plus carboplatin-pemetrexed in patients with advanced non-squamous, non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation (WJOG14821L)[J]. 2023.

　　https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9006

　　[3]Sacher A,et al.GO42144 Investigator and Study Group. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation. N Engl J Med. 2023 Aug 24;389(8):710-721.

　　https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2303810?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

　　[4]https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20240821175034132.html