古巴肺癌疫苗CIMAvax-EGF在白俄罗斯上市,我国患者也可获益,生存率竟超40%

　　据“古巴新闻(Cuba News)”2024年7月12日报道，古巴肺癌疫苗CIMAvax-EGF日前已获得白俄罗斯医疗保健检测和专业知识中心的认证，用于一线化疗后血清表皮生长因子浓度较高的晚期非小细胞肺癌(IIIb/IV)患者的维持治疗。CIMAvax-EGF也成为了白俄罗斯首个也是目前唯一一个用于治疗非小细胞肺癌的疫苗。

　　CimaVax-EGF疫苗由古巴分子免疫学中心于2011年研制，目前该疫苗已在古巴、秘鲁、波斯尼亚、哥伦比亚、黑塞哥维那等国获批使用。有助于提高患者的生存率、改善生活质量。

　　古巴外交部长布鲁诺·罗德里格斯(Bruno Rodríguez)表示“CimaVax-EGF疫苗本次在白俄罗斯获批，是古巴生物技术在标准如此之高、如此严格的国家取得的一项无可争辩的成就，尽管面临美国制裁带来的困难，古巴的生物技术和制药行业仍然继续取得了巨大的成果”。

　　▲截图源自“cuba news”

　　古巴肺癌疫苗:首个针对晚期肺癌的治疗性疫苗

　　尽管免疫疗法和靶向疗法取得了进展，肺癌仍然是癌症中发病率和相关死亡率较高一类癌种，其中最为常见的组织学类型是非小细胞肺癌(NSCLC)，约占所有肺癌病例的85%。尽管总体预后较差，但在晚期患者中，仍有一小部分存在EGFR受体的患者或可实现“长期生存”。

　　非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最为常见的组织学类型，尽管总体预后较差，但在晚期患者中，仍有一小部分存在EGFR受体的患者或可实现“长期生存”。人类表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤发展中起着关键作用，是非小细胞肺癌的既定靶点，其配体过度激活可诱导加速增殖、血管生成、转移以及促炎或免疫抑制信号。

　　而古巴肺癌疫苗(CIMAvax-EGF)是一种治疗性癌症疫苗，由人重组EGF、载体蛋白重组P64化学结合而成，针对的正是此类受体。该疫苗于1996年首次在临床试验中进行评估，用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗，此后无论在古巴各级医疗机构的应用，还是在国内外进行的研究，都呈现出“良好的安全性和有效性数据”，多项研究显示该疫苗有助于延长NSCLC患者的预期寿命、提高生活质量。据悉，CIMAVAX-EGF是首个获得专利和注册的针对非小细胞肺癌的治疗性疫苗，也是全球首个针对晚期肺癌的治疗性疫苗。

　　古巴肺癌疫苗为何能有效抗癌

　　阻断癌细胞生长所需的"养料"——EGF

　　表皮生长因子(EGF)被认为是癌细胞生长所需的“养料”，晚期非小细胞肺癌患者预后不良可能与血清中EGF浓度过高有关。

　　而CIMAVAX-EGF疫苗可诱导针对EGF的抗体，中和循环中的EGF，导致自身EGF的主动免疫剥夺(详见下图);同时，高免疫血清还能抑制受EGF刺激的细胞系中EGFR的磷酸化，最终导致肿瘤微环境和血清中的EGF浓度降低。正常细胞尚可通过其他途径获取营养;而依赖EGF滋养的癌细胞，则会因EGF戒断，而被“活活饿死”，最终达到癌症治疗的目的。

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　　阻断EGF及其受体结合,关闭癌细胞无限增殖的"引擎"

　　EGF与EGF-EGFR(EGF受体)的结合，阻断了细胞凋亡机制，从而造成肿瘤细胞不受控制的增殖，并向远处转移，仿佛开启了肿瘤细胞的“引擎”，使其在破坏人体健康的道路上“一路狂奔”。

　　而CIMAvax-EGF可阻断EGF与EGF-EGFR的结合，导致癌细胞血管生成、增殖等机制无法“启动”，相当于及时关闭了癌细胞的“引擎”，最终也可达到治疗癌症的目的。

　　中国患者如何寻求古巴肺癌疫苗的帮助

　　古巴目前有两款已上市的肺癌疫苗，除了CIMAvax-EGF肺癌疫苗外，还有针对非小细胞肺癌的第二代疫苗Vaxira。好消息是，中国肺癌患者现无需出国，可通过医学部，向古巴医疗部门申请肺癌疫苗，并由古巴医生会诊后决定患者适合哪一代疫苗治疗，以延长生存期，提高生活质量!古巴肺癌疫苗的申请与治疗的大致流程如下：

　　第一步，远程会诊

　　患者首先需在中国进行远程会诊，由古巴医生评估患者的病情及相关病历资料后，初步判断能否接受古巴肺癌疫苗的治疗。

　　第二步，获取处方

　　远程会诊后，确定可以接受治疗的患者，会获得一份古巴肺癌疫苗的处方，该处方包含了药物名称、用法、剂量等相关内容。

　　第三步，联系古巴医院

　　患者需联系古巴医院，了解取药的具体流程，并确定好取药的地址、预约取药的时间。

　　第四步，申请签证和预订机票

　　患者需向古巴驻华使领馆申请签证，获得入境许可;同时根据取药时间，预订好机票，以确保能按时到达古巴。据悉，中国到古巴的直飞航线即将开通，这也为中国患者远赴古巴治疗，提供了更便捷的条件。

　　第五步，到达古巴取药

　　患者需按照预约好的时间，准时到达古巴指定的取药地点;之后向药师出示处方及身份证件，并确认好药品的名称、数量、包装是否完好等关键信息后;最终取得药品，并进行支付。

　　第六步，药品的使用和储存

　　患者需仔细阅读药物说明书，按说明书要求及医生建议，合理使用及储存药品，以确保疫苗的安全性和有效性。

　　第七步，定期复诊及治疗

　　患者需遵医嘱定期复诊，并及时向医生反馈药品的疗效、使用情况等信息，便于医生及时调整治疗方案，以确保疾病得到及时治疗。

　　CIMAvax-EGF:IV期临床结果惊艳,1年生存率超40%

　　一项关于“CIMAvax-EGF治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的IV期临床试验”，共纳入722例可评估疗效的IIIB/IV期NSCLC患者(年龄≥18岁)，大部分(87%)患者既往接受过化疗，病情稳定或进展为最佳反应。结果显示如下：

　　生存时间

　　1、在ITT情景下及在完成疫苗接种诱导的患者亚组中：所有患者的平均生存时间为13.9个月(95%CI 12.6~15.3)，中位生存时间(ST)为7.0个月(95%CI 6.3~7.8)。生存率分别为32%(12个月) vs 14.7%(24个月)。其中至少接种了四剂疫苗的患者(n=550)，平均生存时间为17.6个月(95%CI 15.9~19.3)，中位生存时间为9.9个月(95%CI 8.8~11)，生存率分别为42%(12个月) vs 19.5%(24个月)。

　　2、在完成晚期疾病一线治疗、病情至少稳定(维持治疗方案)，并接受四剂负荷剂量的患者亚组中：平均生存期为20.4个月(95%CI 18~22.8)，中位生存期为12个月(95%CI 10.6~13.4)。生存率分别为40.9%(12个月) vs 19.8%(24个月)。

　　3、对于不适合化疗的患者和一线治疗时病情进展的患者亚组：如果完成诱导治疗，中位生存期分别为6.9个月 vs 7.4个月。

　　▼根据对一线化疗的反应，评估完成CIMAvax-EGF负荷剂量患者的总生存率

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　　注：①CR：完全缓解;②PR：部分缓解;③SD：病情稳定;④PD：病情进展。

　　生活质量

　　对在不同时间间隔，完成问卷(QLQ-C30 和 QLQ-L13)的所有受试者进行了生活质量(QoL)分析。整体生活质量以及身体、角色、情感、社交和认知功能随着时间的推移而改善。

　　1、QLQ-C30功能量表评估显示：12个月后入组患者的角色、情感、社交功能有中等改善;整体和身体功能也略有改善。

　　2、QLQ-C30症状量表评估显示：除腹泻外，所有项目都随着时间的推移而好转。其中，疲劳、食欲不振等症状，在第12个月有中等程度的改善;恶心、疼痛、呼吸困难、失眠、便秘症状也有轻微的恢复(详见下图)。

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　　3、QLQ-LC-13量表评估显示：入组患者吞咽困难、神经性病变也有所改善(详见下图)。

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　　不良反应

　　常见不良反应包括注射部位疼痛(11.2%)、发烧(5.7%)、发冷(3.5%)、恶心(3.3%)、头痛(3.4%)等，未见其他严重不良反应。

　　综上，CIMAvax-EGF治疗晚期非小细胞肺癌是安全有效的，大多数情况下，可用于治疗因年龄较大、癌症本身以及既往接受过铂类化疗而导致免疫功能低下的晚期肺癌患者，以提高患者的生存质量、延长生存时间。

　　CIMAvax-EGF和(或)尼妥珠单抗治疗宫颈癌,5年总生存期超35%

　　宫颈癌是全球女性中发病率第四高的恶性肿瘤，主要来源于上皮，也存在EGFR高表达的情况，且晚期宫颈癌(复发性、持续性或转移性)的二线治疗选择较少，因此，需要针对该治疗靶点，寻找替代治疗方法。

　　而CIMAvax EGE疫苗已在非小细胞肺肿瘤(NSCLC)患者中，展现出良好的治疗效果，可通过产生抗EGF抗体，增加患者体内的抗体滴度，从而降低循环EGF浓度。近年研究人员不断拓展CIMAvax EGE疫苗的应用范围，或将成为晚期宫颈癌等EGFR高表达上皮性肿瘤的替代治疗方案。《癌症治疗杂志》近期就报道了一项“CIMAvax-EGF和(或)尼妥珠单抗，治疗晚期宫颈上皮源性肿瘤”的临床研究。

　　本次研究共入组180例对既往治疗无效的晚期宫颈上皮癌患者，将其分为三组，即CIMAvax-EGF疫苗组(59例)、尼妥珠单抗(Nimotuzumaband)组(75例)、联合治疗组(46例，CIMAvax-EGF疫苗+尼妥珠单抗治疗)。

　　结果显示：这三种治疗方案在60个月(5年)的总生存(OS)率均超过35%，对于晚期宫颈癌而言，这是迄今为止文献中前所未有的，为晚期宫颈癌患者带来了一线曙光!

　　此外，本研究中纳入的患者的行为与肺癌转诊患者相似，称为长期生存，意向治疗(ITT)分析的总体生存率为37.4%~42.7%(详见图1)，按照方案(PP)进行的总体生存率为39.7%~50%(详见图2)。

　　图1 ITT总体生存率分析

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　　图2 PP总体生存率分析

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　　总之，上述研究结果显示，CIMAvax-EGF治疗性疫苗、尼妥珠单抗以及二者联合应用，在治疗晚期宫颈上皮源性肿瘤方面，具有可接受的安全性，即使长期使用也具有良好的耐受性，且5年生存率超预期!

　　Vaxira:已上市的第二款肺癌疫苗

　　Vaxira是一款针对NeuGcGM3的二代疫苗，用于非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗，目前也已在古巴获批上市。

　　Vaxira疫苗可特异性地诱导NeuGcGM3的抗体反应，而NeuGcGM3在多种实体瘤中过度表达，此外，该疫苗还可激发人体免疫系统的活力，最终达到治疗NSCLC的目的。研究显示，Vaxira对长期生存的患者，显示出巨大的效益(33.8 vs 76.6个月，P<.0001)。

　　小编寄语

　　古巴作为世界唯一真正意义上实现全民免费医疗的国家，不仅有针对非小细胞肺癌的CIMAvax-EGF疫苗、Vaxira二代肺癌疫苗。还有全球唯一治疗皮肤癌的Heberferon疫苗、治疗头颈鳞癌的CIMAher疫苗等。

　　自CIMAvax-EGF肺癌疫苗问世以来，已惠及了数万例患者，近年研究人员更是不断扩展其应用范围，尝试用于治疗子宫、乳腺、前列腺癌等其他癌种。我们也很欣慰地看到，古巴不断打破美国的封锁，让CIMAvax-EGF癌症疫苗顺利在南美、白俄罗斯等国获批上市，这也意味着未来将有更多的晚期肿瘤患者获益。

　　值得欣慰的是，随着我国和古巴交流逐渐进入“蜜月期”，我国患者也有机会向古巴医疗部门申请肺癌疫苗了，感兴趣的病友可咨询医学部，了解古巴肺癌疫苗应用的更多讯息或申请国际会诊，以延长生存期，提高生存质量。

　　参考资料

　　[1]Saavedra D,et al.CIMAvax-EGF: Toward long-term survival of advanced NSCLC. Semin Oncol. 2018 Jan;45(1-2):34-40.

　　https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0093775418300435

　　[2]Ruiz-Lorente R,et al.Specific Immunotherapy in Advanced Cervical-Uterine Cancer Using Humanized Monoclonal Antibody Nimotuzumab and CIMAvax-EGF® Therapeutic Vaccine[J]. Journal of Cancer Therapy, 2021, 12(3): 146-156.

　　https://www.scirp.org/journal/paperinformation?paperid=107988

　　[3]Ortiz Carrodeguas R A,et al.Safety and effectiveness of CIMAvax-EGF administered in community polyclinics[J]. Frontiers in Oncology, 2024, 13: 1287902.

　　https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2023.1287902/full

　　[4]https://oncubanews.com/en/cuba/science-cuba/cuban-lung-cancer-vaccine-gets-registration-in-belarus/