2024年6月13日FDA加速批准了瑞普替尼(瑞波替尼、Augtyro、Repotrectinib)用于治疗NTRK基因融合阳性的实体瘤

　　2024年6月13日，美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准了瑞普替尼(瑞波替尼、Augtyro、Repotrectinib)用于治疗NTRK基因融合阳性的实体瘤患者。这一批准标志着瑞普替尼成为首款同时适用于NTRK抑制剂(TKI)初治和经治患者的疗法，为更多患者带来了福音。

　　获批依据

　　瑞普替尼的此次获批主要基于TRIDENT-1研究的结果，这是一项多中心、单臂、开放标签、多队列的1/2期临床试验，旨在评估瑞普替尼在NTRK基因融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤患者中的疗效和安全性。

　　研究设计

　　TRIDENT-1研究是一项精心设计的临床试验，旨在全面评估瑞普替尼在NTRK基因融合阳性的实体瘤患者中的疗效和安全性，该研究采用多中心、单臂、开放标签、多队列的设计，确保了研究结果的可靠性和广泛性。

　　患者入组

　　TRIDENT-1研究纳入了88例NTRK基因融合阳性的实体瘤患者，这些患者来自全球多个研究中心，涵盖了不同类型的实体瘤，包括肺癌、甲状腺癌、肉瘤等。患者被分为两组：

　　●TKI初治组(n=40)：这些患者既往未接受过任何TRK TKI治疗;

　　●TKI经治组(n=48)：这些患者既往曾接受过至少一种TRK TKI治疗，并且对之前的治疗产生了耐药性。

　　研究终点

　　TRIDENT-1研究的主要终点是客观缓解率(ORR)，即肿瘤缩小达到一定程度的患者比例。次要终点包括：

　　●缓解持续时间(DOR)：肿瘤缩小达到一定程度的患者中，肿瘤持续缩小的时间;

　　●无进展生存期(PFS)：患者从开始接受治疗到肿瘤出现进展或死亡的时间;

　　●总生存期(OS)：患者从开始接受治疗到死亡的时间;

　　●颅内客观缓解率(iORR)：脑转移患者的肿瘤缩小达到一定程度的患者比例。

　　研究结果

　　TRIDENT-1研究的结果令人鼓舞，瑞普替尼在TKI初治组和TKI经治组中均展现出显著的疗效：

　　●TKI初治组：ORR达到58%，中位DOR尚未达到。这意味着超过一半的患者肿瘤缩小，并且其中有83%的患者在接受瑞普替尼治疗一年后仍持续缓解;

　　●TKI经治组：ORR为50%，中位DOR为9.9个月。这表明瑞普替尼对TKI经治患者仍然有效，并且能够显著延长患者的生存期;

　　●脑转移患者：在基线时有可评估中枢神经系统(CNS)转移的患者中，2名TKI初治患者和3名接受过TKI治疗的患者均观察到颅内缓解，表明瑞普替尼能够有效控制脑转移。

　　耐药突变分析

　　TRIDENT-1研究还对TKI经治患者的耐药突变进行了分析，结果显示：

　　●溶剂前沿突变：25例在基线存在溶剂前沿突变的TKI经治患者中，ORR为60%，表明瑞普替尼能够克服一代TRK抑制剂的耐药性;

　　●守门人突变：1例存在守门人突变的患者对瑞普替尼也产生了响应，这表明瑞普替尼可能对多种耐药突变均有效。

　　安全性

　　TRIDENT-1研究还评估了瑞普替尼的安全性，结果显示，瑞普替尼的安全性良好，最常见的不良反应包括头晕、味觉障碍、周围神经病变等，大多数不良反应可通过调整剂量或对症治疗得到控制。

　　NTRK基因融合

　　NTRK基因融合是一种常见的基因变异，在多种实体瘤中均有发现，如肺癌、甲状腺癌、肉瘤等。NTRK基因融合会导致TRK蛋白异常激活，从而促进肿瘤细胞生长。

　　瑞普替尼简介

　　瑞普替尼是一种新型酪氨酸激酶抑制剂，能够选择性抑制TRK蛋白，从而阻断肿瘤细胞的生长信号，抑制肿瘤细胞增殖。

　　瑞普替尼的优势

　　●克服耐药性：瑞普替尼能够克服一代TRK抑制剂的耐药性，对TRK TKI初治/经治的患者都有效;

　　●安全性良好：瑞普替尼的副作用相对较小，患者耐受性良好;

　　●疗效显著：瑞普替尼能够显著延长患者的生存期，改善患者的生活质量。

　　瑞普替尼的获批历程

　　2023年11月：瑞普替尼获得FDA完全批准，用于治疗ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者;

　　2024年5月：瑞普替尼获得中国国家药监局批准，用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者;

　　2024年6月13日：瑞普替尼获得FDA加速批准，用于治疗NTRK基因融合阳性的实体瘤患者。

　　结语

　　瑞普替尼的获批为NTRK基因融合阳性的实体瘤患者带来了新的治疗选择，也为精准医疗在癌症治疗中的应用提供了新的范例。未来，瑞普替尼有望应用于更多类型的肿瘤，为更多患者带来希望。