CART治疗淋巴瘤,120万天价的CAR-T真能成为晚期淋巴瘤的救命稻草吗

　　据澎湃新闻报道，2021年一则“120万一针的天价抗癌产品——CAR-T，两个月清零癌细胞”的新闻引爆网络。

　　据悉，接受CAR-T治疗的陈女士是一位“弥漫性大B细胞淋巴瘤”患者，因其存在TP53基因突变，经传统的一二线治疗效果不佳，遂在各项临床试验条件符合的前提下接受CAR-T细胞疗法，从采集淋巴细胞、回输CAR-T细胞，直至出院，共历经2个月左右的时间。经出院前PET-CT显示，该患者达到医学上的“完全缓解”，也就是网上盛传的“癌细胞清零”，但实际这一说法并不准确，该患者未来能否完全治愈，还需要长期随访。

　　那么CAR-T究竟是什么?为什么那么贵呢?它治疗淋巴瘤的效果到底如何呢?下面小编就给大家简单科普一下，以供各位参考。

　　何谓CAR-T细胞疗法

　　CAR-T细胞疗法是一种细胞免疫疗法，通过插入一段编码嵌合抗原受体(CAR)的DNA片段，对患者自身的T细胞进行基因重新编程。这里提到的“CAR”是特定抗原的重组受体，包括抗原识别和T细胞信号传导域，仿佛自带“导航头”的武器，当遇到肿瘤时，它们可以快速产生特定的肿瘤靶向T细胞，产生即时和长期的影响，为弥漫大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病等血液系统恶性肿瘤的治疗带来了一场颠覆性的变革!

　　早在2017年，美国就批准了CAR-T细胞疗法上市;而2021年6月，随着奕凯达(阿基伦塞注射液)获得中国药监局批准上市后，中国正式进入了免疫治疗高速发展的阶段，并与美国“并驾齐驱”。

　　CAR-T细胞疗法为何这么贵

　　1、CAR-T细胞疗法与传统的药物不同，它是“个人定制化”的活细胞药品，前期需要进行一系列复杂的细胞培养工作，并承担一定的失败率，才能获得为患者“量身定制”的“CAR-T细胞”，故以现有的工艺和质量控制标准，降低成本不是易事。

　　2、治疗流程复杂，需要经过治疗靶点检测、T细胞采集、CAR-T细胞制备、CAR-T细胞回输等一系列复杂的过程才能完成治疗，对技术人员和治疗场所的要求较高，可不单单是“打一针”那么简单，这也是价格高昂的原因之一。不过相较于美国动辄两三百万的价格，国产CAR-T疗法的性价比显然更高。

　　何谓淋巴瘤

　　《NCCN肿瘤学临床实践指南》指出，淋巴瘤是指原发于淋巴造血系统，因淋巴细胞异常增生所致的高度异质性的恶性肿瘤，主要表现为淋巴结肿大、疼痛，可伴发热、盗汗、体重下降等表现，主要分为以下类型：

　　1、霍奇金淋巴瘤(HL)

　　属于惰性淋巴瘤范畴，可进一步分为T细胞HL、B细胞HL两大类。

　　2、非霍奇金B细胞淋巴瘤(NHL)

　　是一组异质性淋巴组织增生性疾病，其临床病程多种多样，从惰性到高度侵袭性，常见亚型包括：

　　①弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)

　　是一种侵袭性恶性肿瘤，多见于老年人，中位年龄>60岁，患者可出现低热、盗汗、体重减轻等表现。传统上采用蒽环类等化疗药物治疗，但约1/3的患者会在一线治疗后复发或进展为原发性难治性DLBCL，上文提到的陈女士正是此类患者。

　　②滤泡性B细胞淋巴瘤

　　是一组包含滤泡中心母细胞(如大无裂细胞)、滤泡中心细胞(如小裂细胞)的恶性淋巴细胞增生性疾病，其典型特点是肿瘤部分在形态学上保留了滤泡生长的模式，属于惰性淋巴瘤的范畴。

　　③套细胞淋巴瘤(MCL)

　　是一种具有特定免疫表型和重现性遗传学异常的B细胞肿瘤，常侵犯结外部位，兼具侵袭性淋巴瘤进展迅速，以及惰性淋巴瘤很难治愈的双重“buff”。

　　④边缘区淋巴瘤

　　包括脾边缘区、淋巴结边缘区、黏膜相关淋巴组织型结外边缘区B细胞淋巴瘤三种类型，均起源自后生发中心边缘区B细胞，且具有相似的免疫表型。

　　CAR-T细胞疗法获批攻克多款淋巴瘤

　　淋巴瘤的常规治疗包括全身或大剂量化疗、放疗、手术治疗、自体干细胞移植(HDC/ASCT)等多种方式，但仍有许多复发或难治性(R/R)淋巴瘤患者预后不良。而CAR-T细胞疗法为这些患者提供了一种新的治疗选择，也规避了传统治疗会产生的脱发、放射性炎症等多种不良反应。

　　据《柳叶刀肿瘤学》报道，CAR-T细胞疗法的出现彻底颠覆了复发或难治性(R/R)B细胞淋巴瘤的治疗，为患者带来了前所未有的缓解率和持久性，并已获得国内外批准，用于治疗多种淋巴瘤亚型。

　　1、复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)

　　接受2种以上二线治疗方案后的难治或复发性DLBCL患者预后依然很差，CAR-T细胞疗法为此类患者提供了一种有效的治疗选择。

　　据《国际分子科学杂志》报道，难治性大B细胞淋巴瘤患者接受CD19靶向的CAR-T细胞(Yescarta)治疗显示，完全缓解者为58%，部分缓解者为25%。

　　目前国内外获批的用于治疗DLBCL的药物共计五种，即Yescarta、Kymriah、Breyanzi、奕凯达(阿基伦塞注射液)、倍诺达(瑞吉奥伦塞注射液)，治疗靶点均为CD19。下面小编为大家总结了目前全球获批上市的所有治疗淋巴瘤的CAR-T产品(详情见下表)：

　　2、复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)

　　套细胞淋巴瘤的特点是染色体相互易位t(11;14)，病程进展迅速且通常更具侵袭性，故传统化学疗法很难完全治愈本病。FDA批准了一项CAR-T产品，即Tecartus(Brexucabtagene autoleucel)，用于治疗经化学免疫和BTK抑制剂治疗后的复发或难治性MCL患者，治疗靶点为CD19。

　　在ZUMA-2试验中，68名接受了CAR-T细胞回输的MCL患者，此前均接受过≥2种MCL定向治疗，包括先前使用依鲁替尼等BTK抑制剂。所有入组患者的客观缓解率(ORR)为85%，其中完全缓解率(CR)为59%。

　　结果显示，经过至少7个月的随访，ORR为93%，CR率为67%;12个月的总生存期(OS)为83%，无进展生存期(PFS)为61%;中位随访17.5个月后，15个月的PFS预估为59%。

　　目前我国套细胞淋巴瘤CAR-T细胞免疫正在招募患者中，癌友们可以联系国际干细胞研究了解详情，或进行申请。

　　3、复发或难治性滤泡细胞淋巴瘤(FL)

　　滤泡细胞淋巴瘤是惰性非霍奇金淋巴瘤的常见变体之一，患者可能会发展为化疗难治状态，或者转变为更具侵袭性的组织学状态。

　　根据ZUMA-5(即一项单臂、Ⅱ期、多中心国际试验)结果显示，91%的复发/难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤患者可对Yescarta药物产生应答。其中，74%的患者在治疗的18个月时，处于持续缓解状态;在14.5个月中位随访时间时，尚未达到中位缓解时间。中性粒细胞减少症和贫血是较为常见的3级以上不良事件，分别发生在33%和23%的患者中。

　　基于上述实验结果，FDA批准将Yescarta(axicabtagene ciloleucel)用于治疗复发或难治性滤泡细胞淋巴瘤，尤其适用于经两种或多种全身治疗失败的患者。

　　目前急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、间皮瘤、卵巢癌等癌种!

　　想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至国际干细胞研究医学部进行初步评估!

　　小编寄语

　　CAR-T细胞疗法的出现彻底颠覆了淋巴瘤的传统治疗模式，可以在相当大比例的复发或难治性淋巴瘤治疗中实现持久缓解，并改善患者的生活质量，为高危人群提供一个对抗病魔的有力武器。

　　鉴于CAR-T在挽救生命和治愈癌症方面的巨大潜力，研究人员也在逐步拓展其在实体瘤方面的研究。期望在不久的将来，CAR-T疗法可以突破实体瘤瓶颈，并逐步纳入医保，惠及更多的患者!

　　参考资料

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　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10462491/