这4类广谱靶向药迎来新突破,多类癌症缓解率最高可超过70%,广谱抗癌药物有望增加新成员

　　靶向治疗是癌症精准治疗的基石，其出现将晚期癌症患者的生存期整体延长了逾1年之久：有针对实体瘤的研究发现，有驱动基因突变且使用了对应靶向药的患者，中位总生存期是3.49年;没有驱动基因突变的患者，中位总生存期只有2.08年。

　　以非小细胞肺癌为例，在十余年的时间里，非小细胞肺癌的指南推荐检测靶点，已经从2个增加到了12个。伴随着新靶点以及新药的研发，越来越多的患者有机会用上疗效更好、副作用更少的靶向治疗方案。

　　这次我们带大家了解4个新靶点的最新进展。这4者都是在近几年崛起的广谱抗癌新靶点，其中部分还曾是困扰患者的“难治”、“无药可用”突变——如今，它们都有了治疗的新希望!

　　KRAS G12D突变靶向药

　　KRAS G12D突变是KRAS突变的一种亚型，在非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌等多类癌症当中都可能存在。而在检出率方面，KRAS G12D是KRAS突变最常见的亚型之一，在部分癌种，例如胰腺癌当中，检出率比G12C亚型更高，可以达到40%~50%以上。

　　与已经找到了“特效药”的KRAS G12C不同，KRAS G12D突变的重要性一直备受关注，但相关药物以及治疗方案的研发进展却不太理想。不过，近期一些关于KRAS G12D的靶向药物研究取得了重要进展，国内外新药开始“发力”，在这一靶点的治疗中取得了新的里程碑。

　　MRTX1133:已在胰腺癌中展现初步疗效

　　MRTX1133是一款全新的KRAS G12D抑制剂，能够抑制诱导 Fas 通路的表达，逆转早期肿瘤生长，增加 CD8+ T 细胞浸润，减少骨髓浸润，并重新编程早期和晚期肿瘤的肿瘤微环境，在多类实体肿瘤的模型中显示出个肿瘤中显示出肿瘤消退的潜力，包括胰腺癌和结肠直肠癌。根据临床前研究，在11例胰腺癌模型当中，MRTX1133使8例产生了肿瘤消退。

　　RMC-9805:早期试验正在推动

　　RMC-9805是一款靶向KRAS G12D的新型口服靶向药，目前正在推动Ⅰ/Ⅰb期临床试验，预计纳入患者数量多达290名。

　　AST-001:国研新药临床试验正在招募

　　AST-001是一款国研创新药，根据其药企官网上公布的信息，这是全球首款申报临床的小分子靶向KRAS G12D候选药物。前期研究数据显示AST-001在KRAS G12D突变的多类肿瘤模型当中都展现出了比较明显的抑制效果。

　　目前，这款小分子药物的临床试验正在推动，招募KRAS G12D突变的多类实体瘤，包括胰腺癌、非小细胞肺癌等。

　　申请这项临床试验需要满足什么条件呢?

　　●能够配合接受临床试验、使用新药;

　　●晚期非小细胞肺癌;

　　●携带KRAS G12D突变。

　　NRG1靶向药

　　NRG1是ERBB(HER)家族的配体，能够激发HER2、HER3等的功能。在乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等癌症当中，NRG1表达的上调都可能导致癌细胞增殖、癌症进展。除此以外，NRG1融合还常见于肾癌、甲状腺癌、胆囊癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌以及肉瘤和神经内分泌癌等癌症。

　　MCLA-128:70%的患者肿瘤缩小

　　Zenocutuzumab(MCLA-128)曾获得FDA授予的2项突破性疗法称号，适应症包括NRG1融合阳性的非小细胞肺癌以及胰腺癌。用于NRG1融合阳性的非小细胞肺癌，MCLA-128的整体缓解率达到了34%，且多达70%的患者观察到了肿瘤缩小;用于胰腺导管腺癌，MCLA-128的整体缓解率也达到了42%。

　　Trop-2靶向药

　　而目前已经得到确认、存在Trop-2高表达的癌种，主要包括三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌以及胃癌等，其中很多癌种选择靶向治疗方案都比较困难，靶向Trop-2的药物的诞生，为这些患者带来了新的希望。

　　Trodelvy:无化疗时代的希望

　　Trodelvy(戈沙妥珠单抗，Sacituzumab Govitecan)是首款、也是目前唯一一款已经上市的获批上市的Trop-2靶点抗体-药物偶联物(ADC)，其适应症众多、疗效出色，一直受到广大患者的关注。

　　用于复发或难治的三阴性乳腺癌患者，戈沙妥珠单抗的整体缓解率可以达到31%以上，患者的中位无进展生存期、中位总生存期与化疗相比也接近翻倍，2年生存率更是接近4倍(20.5% vs 5.5%)。

　　用于HER2低表达患者，戈沙妥珠单抗也有很好的表现，在临床应用当中(真实世界数据)的整体缓解率可以达到61.1%。

　　用于治疗一线治疗耐药的小细胞肺癌，戈沙妥珠单抗能够使60%的患者肿瘤缩小;用于非小细胞肺癌当中无驱动基因突变的患者，戈沙妥珠单抗联合派姆单抗的整体缓解率可以达到56%，最高可达69%(PD-L1 TPS≥50%的患者)。

　　Dato-DXd:无驱动基因突变、不论PD-L1表达也可获益

　　Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd，DS-1062)同样是一款以Trop-2为靶点的ADC。据报告，Dato-DXd+德瓦鲁单抗+铂类化疗(卡铂)方案治疗无驱动基因突变、不论PD-L1表达的非小细胞肺癌患者，整体缓解率高达76.9%。

　　SKB264:有望克服奥希替尼耐药

　　SKB264是一款国产的Trop-2靶点ADC，进展也非常不错，目前已经获得了肺癌的突破性疗法认定，同样也是一款有希望用于奥希替尼耐药的新药。

　　根据报告，用于经靶向治疗耐药的非小细胞肺癌患者，SKB264治疗的整体缓解率达到了43.6%，疾病控制率94.9%;而在其中存在EGFR突变的患者当中，SKB264的整体缓解率为60%，疾病控制率更是高达100%。

　　ESG-401:多类癌症可获益

　　另一款国产Trop-2靶点ADC新药ESG-401也有相当不错的潜力，用于多类癌症患者均有获益案例。根据报告，在子宫内膜癌、三阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌以及激素阳性(HER2阴性)乳腺癌等多种类型的癌症中，ESG-401治疗的整体缓解率为36.4%，疾病控制率63.6%。

　　目前，多款Trop-2靶点ADC的临床试验项目均在招募受试患者，招募癌种包括非小细胞肺癌、乳腺癌等。

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　　HER3靶向药

　　HER3是继EGFR(又叫HER1)与HER2之后，HER家族当中的第三个成员。经过多款药物的验证，抗HER3的方案、尤其是这个靶点的ADC新药，在治疗EGFR抑制剂耐药、包括奥希替尼耐药，以及HER2耐药的患者时，有很好的潜力。

　　HER3-DXd:奥希替尼耐药,缓解率仍有约30%

　　Patritumab Deruxtecan(HER3-DXd，U3-1402)是一款HER3靶点的ADC，目前已经在EGFR抑制剂耐药(包括奥希替尼耐药)的患者当中展现出了卓越的治疗潜力。其中，对于第三代EGFR抑制剂及铂类化疗耐药的非小细胞肺癌患者，HER3-DXd的整体缓解率达到了29.2%，疾病控制率达到72.7%。

　　BL-B01D1:国研双靶点ADC疗效惊艳

　　国研双靶点ADC，能够同时靶向EGFR与HER3的BL-B01D1，用于靶向治疗耐药的EGFR突变非小细胞肺癌患者，整体缓解率可以达到63.2%。这个数据已经超绝了现有的绝大多数抗奥希替尼耐药方案，非常惊艳!

　　当然，除了上述几个靶点之外，还有很多其它能够用于广谱抗癌药物研发的重要靶点，分别取得了不同的研究进展。

　　广谱抗癌药最大的价值在于，它们让许多癌症患者不必再苦苦等待药物获批上市，仅一次批准，就能有众多癌种的患者获益。

　　在精准的基础之上让更多患者获益，这必定是癌症治疗的未来重要发展方向之一。

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