非小细胞肺癌没有基因突变怎么治疗,没有驱动基因突变还可以来做这些尝试

　　提到晚期非小细胞肺癌的治疗，大家首先想到的肯定是靶向治疗。

　　对于存在EGFR、ALK、ROS1等驱动基因突变的非小细胞肺癌患者，靶向治疗可以说是患者治疗结局的决定性因素之一。对于所有类型癌症也是如此——一项研究发现，如果患者有突变，并且用上了靶向药，中位总生存期是3.49年;有突变，但是没有用靶向药，中位总生存期是2.38年;没有突变的患者，中位总生存期是2.08年。

　　我们经常将靶向治疗药物称作癌症患者治疗中的“特效药”正是因为此。这一年的期望生存期差距，对于无靶向治疗药物可用的患者来说犹如天堑。

　　但驱动基因突变，尤其是有对应靶向治疗药物的驱动基因突变导致的非小细胞肺癌，只是全部非小细胞肺癌当中的一部分。还有很多患者并没有机会用上靶向药，生存期并不理想。

　　这些没有基因突变的患者,还有没有更好的治疗方案可以选择呢

　　免疫治疗:没有驱动基因突变的患者,仍可获益

　　免疫检查点抑制剂的问世打破了这种困境。这类药物将一部分没有驱动基因突变的非小细胞肺癌患者以及小细胞肺癌患者，归入了“能够从精准治疗中获益”的范围之内。

　　曾有一位Ⅳ期肺腺癌患者，确诊时多处脑转移，检测EGFR及ALK等均为阴性，以当时的情况，患者已经无法尝试靶向治疗方案;但免疫治疗给了他新的希望，一线治疗患者使用了顺铂+培美曲塞配合脑部放疗，二线治疗使用了派姆单抗(帕博利珠单抗)配合肺部射频消融;这样治疗了两年多，患者原有的肿瘤不再生长，也没有新增加的病灶，症状方面也不再恶化，疾病控制良好。

　　除了派姆单抗这款经典的PD-1抑制剂，还有很多同属于免疫检查点抑制剂的药物，如纳武单抗(纳武利尤单抗)、国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗、信迪利单抗等等。

　　新靶向药:带来新希望

　　找不到靶向治疗方案，一方面可能是因为患者确实没有驱动基因突变，一方面也可能是因为检测项目不够全面。

　　目前指南推荐非小细胞肺癌患者检测的基因已经达到了12种之多，如果患者选择的是小panel检测或单基因检测，很可能会遗漏一些有治疗意义的靶点，导致找不到合适的方案。这类情况经常发生在一些最近两年才有了靶向治疗方案的基因上，就比如NTRK及KRAS等。

　　随着药物研究的发展，许多原本“无药可用”的基因型，如今也有了可以选择的新药或临床试验项目。

　　1、NTRK

　　NTRK是是一类在超过40类癌症当中都可能存在的突变类型，已经有2款获批上市的药物。在非小细胞肺癌当中，NTRK基因融合的阳性率仅有约1%，但药物的疗效都想到出色。

　　举例来说，拉罗替尼用于治疗NTRK融合阳性的肺癌，整体缓解率达到了73%，其中完全缓解率更是达到7%;此外还有20%的患者能够维持疾病稳定，不发生进展。患者的中位缓解持续时间为33.9个月，中位无进展生存期为35.4个月，中位总生存期为40.7个月。

　　对于非小细胞肺癌来说，NTRK也是一个“钻石突变”，阳性率低，但靶向治疗的疗效非常出色。如果大家在检测基因时发现了这类突变，一定要把握参加临床试验的机会，为自己争取到更好的疗效。

　　2、KRAS G12D

　　KRAS G12C的药物很多，但KRAS G12D、G12V、G13C、G13D……这些亚型对应的药物还真的是非常少见。不过现在也有少量靶向药物，如KRAS G12D抑制剂AST-001、ERK抑制剂HMPL-295等，在临床试验当中招募这些患者。

　　由于这些临床试验项目的数量是在太稀少，希望申请项目的患者又比较多，所以大家在申请之前可以先行咨询，确认是否还有名额。

　　3、TP53

　　根据以往的诊疗经验，存在TP53的患者预后更差、生存期更短，接受抗癌治疗、尤其是使用靶向治疗药物时疗效并不理想。举例来说，有时候两位非小细胞肺癌患者都有EGFR敏感突变，但其中一位患者同时存在TP53突变，所以前一位患者用靶向治疗，病情一直控制得很好、肿瘤一直在缩小，后一位患者用靶向治疗，才刚刚几个月，肿瘤就又开始长大了。

　　目前，有一款WEE1抑制剂SY-4835正在开展临床试验，主要用于治疗携带TP53突变的各类实体瘤患者。如果大家已经尝试过各种标准治疗失败，或者没有标准治疗方案可以选择，不妨试试这款新药。希望申请临床试验的患者可以联系我们了解详情，提交病历资料进入临床试验入组筛选快速通道。

　　对基因型无特定要求的靶向治疗方案

　　随着科学家对癌症研究的逐步深入，一些新的靶点被发掘了出来。而在实际临床试验应用当中，这些新靶点的药物展现出了一种从未有过的新潜力——不论患者是否属于对应的基因型，都有希望从治疗当中获益!

　　1、Trop-2

　　Trop-2是一种主要表达于上皮细胞的跨膜糖蛋白，在胚胎器官发育过程中有重要的作用。

　　正常的情况下，角质形成细胞、肾脏、肺、卵巢和睾丸的细胞中，都可能表达Trop-2的mRNA，但表达量很低，只有在多种恶性肿瘤当中过表达。目前已经得到确认，存在Trop-2高表达的癌种，包括三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌以及胃癌等。

　　举例来说，针对这个靶点，有一款新的抗体-药物偶联物(ADC)Datopotamab Deruxtecan(DS-1062a)，前段时间公布了一组令人振奋的试验数据。

　　TROPION-Lung02试验当中，使用DS-1062a及派姆单抗联合铂类化疗三药方案治疗，作为没有可用于治疗的基因组改变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗方案，患者的整体缓解率达到了50%，疾病控制率高达90%!此外，在DS-1062a联合派姆单抗的双药治疗组中，患者的整体缓解率也达到了62%，疾病控制率100%。

　　入组患者的PD-L1表达水平均匀分布在<1%、1%~49%和≥50%这几个标准内，Trop-2的表达水平也没有限制，不论是哪种情况的组合，都有获益的案例。再结合试验当中两种疗法稳定的疗效，Trop-2靶点ADC在没有可用于靶向治疗的驱动基因突变、也缺乏PD-L1表达的患者的治疗中的潜力，非常值得期待。目前有同类药物的临床试验项目正在招募患者，大家可以把握机会，积极尝试。

　　2、Nectin-4

　　Nectin-4是一种与细胞粘附相关的蛋白质，已经被证实与癌细胞的增殖及侵袭相关，与肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌及尿路上皮癌等多类癌症有关联。

　　目前这一靶点的ADC已经在包括尿路上皮癌、卵巢癌在内的多类实体瘤治疗中发挥出了不错的潜力，整体缓解率可以达到50%以上。而同靶点新药用于治疗肺癌的临床试验项目也已经开始招募患者，如果患者没有其它可用的靶向治疗方案，可以考虑这类新药。