新型黑色素瘤TIL疗法、TIL治疗、TIL细胞疗法、TIL细胞治疗、TIL细胞免疫疗法LN-144为晚期患者带来春天

　　根据单臂II期试验的研究结果，使用自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL，LN-144)治疗在多种预治疗的晚期转移性黑色素瘤患者中引起高达38%的总反应率(ORR)!这个数据给那些临床中经过各种治疗都无效，甚至进展的非常晚期并且没有其他治疗手段的患者带来了新的希望(NCT02360579)。

　　我们知道，PD-1抑制剂的出现已经彻底改变了黑素瘤患者的治疗，并且还扩展到其他实体肿瘤，但问题是PD-1的有效率只有40%，当与伊匹单抗(ipilimumab)联合使用时，有效率可能达到60%， 但是对40%至60%的患者仍然是无效的。

　　新型免疫疗法为晚期黑色素瘤患者带来春天

　　C-144-01是一项2期临床试验，招募已被诊断患有IIIc期或IV期转移性黑色素瘤的患者。患者必须接受至少一次全身治疗，其中接受过PD-1抑制剂治疗的患者66名，CTLA-4抑制剂的 80人，BRAF / MEK抑制剂组合的23人。

　　该临床试验旨在确定TIL治疗疗法LN-144是否安全有效地治疗转移性黑色素瘤(帮助患者延长寿命和/或减缓癌症进展)。

　　实验结果

　　在最新报道的66例接受过PD-1治疗晚期黑色素瘤患者的试验中，结果显示：疾病控制率(DCR)高达80%;客观缓解率达到38%，包括2例(3%)完全缓解，23例部分缓解(35%)和28例(42%)病情稳定;中位随访时间为8.8个月，未达到中位反应持续时间。 更引人注目的是，患有PD-L1阴性的患者也有响应，这说明对免疫检查点抑制剂无效的患者仍能获益于TIL疗法。

　　对于PD-1治疗后进展的患者，几乎没有其他治疗选择，这种治疗方案的效果几乎无与伦比。

　　LN-144疗法带来的持久缓解

　　一位晚期黑色素瘤患者肿瘤在治疗前出现广泛转移，在接受TILs疗法后一个月病灶明显缩小，治疗6个月达到完全缓解，治疗两年后仍然处于完全缓解状态，并且体内持续存在肿瘤反应性CD8 + T细胞。

　　LN-144究竟是一种什么疗法

　　说到LN-144大家可能都比较陌生，但是对免疫疗法关注的病友应该都听说过大名鼎鼎的自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法。

　　在癌症的早期阶段，免疫系统试图通过动员淋巴细胞的特殊免疫细胞来攻击肿瘤。淋巴细胞具有识别和攻击肿瘤流量的能力，并深入肿瘤。这些细胞被称为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，是由免疫界泰斗Rosenberg及其团队发现的。

　　而LN-144就是由Iovance公司研发的基于自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的专门针对黑色素瘤的免疫疗法，这是一种基于T细胞的过继性细胞疗法(ACT)。此外过继性细胞疗法还有大家知道的用T细胞受体(TCR)或基因工程改造表达嵌合抗原受体(CAR)的自体T细胞，回输到患者体内以诱导自身免疫的抗肿瘤作用。

　　Iovance的创新细胞疗法是基于患者自身的TIL。这些TIL在癌症发生时会迁移到肿瘤处并且对肿瘤发起攻击。然而，通常患者体内的TIL数目不足以消灭肿瘤，而且肿瘤微环境会抑制TIL的功能。Iovance的T细胞癌症免疫疗法从患者体内获取肿瘤组织并且提取TIL，然后在体外使用IL-2细胞因子刺激TIL的扩增。这一体外刺激手段不但增加了TIL的数量，而且激活TIL的抗肿瘤能力。然后这些TIL被注回患者体内，更有效地杀伤肿瘤细胞。

　　LN-145 TIL疗法机理(图片来源：Iovance Biotherapeutics公司官网)

　　TILs疗法的研发历程

　　1986年的体外研究表明，从手术切除的恶性黑色素瘤中获得的人源TILs含有能够特异性识别自体肿瘤的T淋巴细胞，当存在大量的肿瘤浸润淋巴细胞时，表明机体启动了对抗肿瘤的免疫反应。

　　这些研究使得Rosenberg1988年首次证明使用自体TILs的过继性T细胞疗法可以介导转移性恶性黑色素瘤患者的肿瘤客观消退。

　　研究表明，浸润肿瘤的免疫细胞数量与患者的生存机会成正比。黑色素瘤是具有相对高的突变负荷的癌症之一，肿瘤被这些免疫细胞浸润。

　　Rosenberg认为，癌细胞入侵时，自身的免疫系统会试图打败体内蔓延的肿瘤。

　　过去三十年间，他和他的团队一直在致力做一件事情：如何发现并放大“打败”工作做得最好的那部分免疫系统细胞。这就是TIL--瘤浸润的淋巴细胞.

　　TIL(Tumorinfiltrating lymphocytes)指肿瘤浸润的淋巴细胞。在手术切除的肿瘤组织中，大部分是肿瘤细胞，也有少部分淋巴细胞。这些淋巴细胞中有部分是针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞，是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞，但是由于一些原因(比如肿瘤微环境和PD-1)，他们的功能受到了抑制，不能在肿瘤组织中有效的杀伤肿瘤细胞。但是，科学家通过一些体外培养方法把这些肿瘤组织中的某类型的淋巴细胞富集起来，再回输给患者，就能够发挥抗肿瘤作用，而且联合PD-1效果会更好。

　　目前，美国国家癌症研究所NCI在这方面已经取得了非常大的成功，并且已在其他主要癌症中心实施治疗，例如Moffitt癌症中心。

　　TILs疗法的治疗流程

　　TIL和老一代细胞免疫疗法，比如CIK，有两个非常重要的区别：

　　1.免疫细胞来源不同，TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而CIK来自血液。

　　2.新一代TIL疗法增加了定向筛选过程，确保只扩增识别肿瘤细胞的免疫细胞。

　　1.新鲜肿瘤组织通过手术从患者体内分离。

　　2.肿瘤样本被运送到GMP设施，在那里TIL被分离并繁殖，在三周内产生数十亿TIL。

　　3.患者开始一周的预处理治疗以准备接受TIL.TIL产品作为一次性疗法施用，

　　4.患者在TIL输注后立即接受多达6剂白细胞介素2(IL-2)，来支持患者体内TIL的生长和激活。

　　研究团队首先会确定患者病例中特定的突变，之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞。

　　这些免疫细胞经过体外培养后，重新注入到患者体内。同时，研究团队联合使用了免疫增强药物白细胞介素2和另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂Keytruda，Keytruda即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有显著的效果。

　　该研究的治疗流程(图片来源：《Nature Medicine》)

　　基于上述操作过程，该新疗法被认为是为患者“量身定制”。

　　如何接受TILs疗法治疗

　　目前，这款新型的免疫疗法暂未上市，但在全球范围内开展了多项针对各类实体肿瘤(非小细胞肺癌，结直肠癌，卵巢癌，黑色素瘤...)的临床试验，想参加的患者可以致电全球肿瘤医生网医学部咨询入组信息(400-666-7998)。

　　最后，要告诉大家的好消息是，这款疗法最快将于明年下半年上市，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益，让我们拭目以待。

　　免疫肿瘤学的潜力刚刚开始实现。揭开更多的冰山将会更加详细地了解如何控制免疫反应，以及将将这些治疗手段用于临床获得益处。每天我们能看到更多的进展，我们相信这种治疗方法将在未来几年取得重大突破，让我们共同期待。

　　参考资料：https://www.onclive.com/web-exclusives/autologous-til-therapy-elicits-durable-responses-in-pd-1-treated-metastatic-melanoma?p=4