国产KRAS G12C抑制剂D-1553瞄准晚期实体瘤

　　1982年，KRAS被首次发现为人类肿瘤相关的致癌基因，该RAS家族另外两个成员为NRAS和HRAS。其中，KRAS突变最为常见，占RAS突变的80%左右。KRAS突变在非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌中最为常见，特别是在胰腺癌中高达90%，在结直肠癌中占30%~40%，在肺癌中占15%~20%。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。

　　而在KRAS突变中，又以G12C突变最常见。KRAS G12C突变约发生在14%的肺腺癌(NSCLC最常见亚型)、4%的大肠癌和2%的胰腺癌中。过去30多年来，针对KRAS突变肿瘤药物的研发探索就从未停止。

　　直到2021年5月28日FDA获批的Lumakras (Sotorasib，AMG510)。这是目前首款获得批准用于KRAS突变的靶向药，也称为科学人员突破KRAS“不可成药”的里程碑!

　　紧接着，2022年12月12日，美国FDA加速批准了KRAS G12C抑制剂Krazati(adagrasib)上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，这些患者先前至少接受过一种全身性疗法。Krazati(adagrasib)是继sotorasib之后FDA批准上市的第2款KRAS G12C抑制剂。

　　截图源自FDA官网

　　目前，2023 V1版美国国立综合癌症网络(NCCN)的NSCLC指南已经推荐Sotorasib和Adagrasib用于治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌。

　　在医学研究者们不断地努力之下，KRAS这座堡垒终于破防，多款新药不断涌现，其中D-1553可谓是在非小细胞肺癌、结直肠癌、肺癌脑转移方面获得了显著的疗效。

　　国产抗癌药D-1553扬眉吐气,瞄准晚期实体瘤

　　D-1553是由益方生物自主开发的一款新型、高效且口服的KRAS G12C抑制剂。在2022年美国肿瘤研究协会(AACR)年会上，益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制剂D-1553在癌症患者中的临床I期数据，这使得D-1553成为了首个公布临床数据的国产KRAS抑制剂。在2022年6月10日，D-1553被国家药监局药品审评中心纳入突破性治疗药物。

　　01、脑转移疾病控制率100%,国研新药D-1553数据惊艳

　　在临床前的研究中，D-1553就具有很好的生物利用度，入脑效果也不错。在2022年国际肺癌研究协会(OASLC)世界肺癌大会(WCLC)上口头报告了D-1553的1期临床数据，无癌家园小编查询到该研究的最新数据已发布在2023年7月的国际肿瘤杂志《JTO》上。

　　图源来自sciencedirect

　　截至2022年9月12日数据截止，共有79例既往接受过治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者接受了至少一剂D-1553，其中半数以上(53.2%)为经2种或2种以上药物治疗后仍未治愈的NSCLC。

　　在可评估疗效分析的 74 例患者中，30例患者获得部分缓解，38例患者病情稳定，客观缓解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 分别为 40.5% 和 91.9%。中位无进展生存期为 8.2 个月，中位缓解持续时间为 7.1 个月。上述结果显示出了D-1553与国外批准上市的sotorasib和adagrasib相似的有效性。

　　在 62例可评估推荐 2 期剂量缓解的患者中，24例患者部分缓解，32例患者疾病稳定，客观缓解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 分别为38.7%和 90.3%。中位无进展生存期和缓解持续时间分别为 7.6 个月和 6.9 个月。

　　D-1553在KRASG12C突变NSCLC患者中的疗效更重要的是，这种药物对脑部的肿瘤杀伤力很强，有脑转移的3例患者中，1例获得部分缓解，客观缓解率为17%，服药前，患者的脑部转移范围就已超20mm，而服用D-1553后，其脑部转移范围缩小了近50%!其余两人情况均很稳定，疾病控制率高达100%!

　　02、疾病控制率85.7%,国产靶向药D-1553首次亮相AACR

　　在一项针对携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的国际多中心一期研究中 ，D-1553在22例患者中耐受性良好，没有任何剂量限制性毒性。在21例可评估的患者中，观察到19.0%确认的肿瘤客观缓解率，达到了85.7%的疾病控制率。在剂量水平低至每天300mg时已观察到肿瘤缓解。

　　在另一项由上海胸科医院陆舜教授为主要研究者，针对携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的研究分析中包括了59例患者，其中52例为可评估患者，肿瘤客观缓解率达到40.4%，疾病控制率高达90.4%。这些患者均为晚期或转移性癌症患者，大多数已经接受了二线或二线以上的系统性抗癌药物治疗。

　　数据显示，在PR2D(600mg/BID，BID为一日两次)剂量下，D-1553在32例患者中评估的客观缓解率达到40.6%，疾病控制率为84.4%。安全性方面，D-1553耐受性良好，未达到剂量限制性毒性。

　　03、疾病控制率达96%!D-1553成晚期结直肠癌患者新福音

　　与没有KRAS突变的结直肠癌患者相比，有KRAS突变的结直肠癌患者就像雪上加霜般，生存时间明显缩短。一旦化疗或免疫疗法宣告失败，KRAS突变患者完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差。

　　在2023年ASCO大会上，益方生物公布了关于接受 D-1553 单药治疗的局部晚期不可切除或转移性结直肠癌(CRC)患者的初步数据，这让伴有KRAS突变的结直肠癌患者看到了新的生存希望!

　　截至2022年12月30日，24例既往重度治疗的局部晚期或转移性CRC患者分别接受D-1553 600mg (n=23)或800mg (n=1) BID单药治疗。其中95.8%的患者为IV期。66.7%的患者既往接受过至少两种治疗方案，属于难治型患者。

　　结果显示，确诊客观缓解率为20.8% (5/24)，疾病控制率为95.8%(23/24)。中位无进展生存期为7.62个月。在数据截止日期，37.5%(9/24)的患者仍在接受研究治疗。

　　研究人员认为，D-1553在重度预处理的局部晚期或转移性结直肠癌和KRAS G12C突变患者中显示出可耐受的安全性和有希望的单药治疗活性。该研究正在进行中，以进一步评估D-1533作为局部晚期或转移性结直肠癌患者单药治疗和联合西妥昔单抗或化疗的安全性和有效性。

　　目前无癌家园有多款针对KRAS G12C的靶向药正在招募中!

　　想要评估病情是否符合上述招募条件可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部进行初步评估!

　　小编有话说

　　sotorasib(AMG510)、Adagrasib的陆续上市只是一个开始，以D-1553、JAB-21822、IBI351为代表的诸多竞争新药不甘示弱。医学研究者们对于KRAS突变肿瘤的靶向药的研究也从未停歇，除了更多KRAS G12C靶向药，还有针对KRAS G12D的靶向药、针对SHP2的靶向药、针对KRAS/SOS1相互作用的靶向药、针对KRAS降解的靶向药等。

　　此外，有研究表明，KRAS G12C靶向药与其他免疫药、靶向药的联用效果会更佳!此次研究也证实联合用药或许可以让更多的癌症患者从中获益。小编也相信，在未来将会有众多KRAS靶向药不断涌现，让更多患者有药用，用好药!