(LKB1)STK11是什么意思,STK11基因突变的治疗有药没、吃什么靶向药

　　如今，随着科学技术与医学研究的发展，靶向治疗和免疫治疗已经成为了癌症精准治疗不可或缺的“两条腿”，彼此协作、互为补充，让众多癌症患者有了“高效+低毒”的新治疗选择。不过，这两种方案并非对所有患者都能发挥理想的效果，仍有很多存在着特殊的基因突变的癌症，对这两类治疗都不太敏感。

　　很多时候，这些“难治”的基因突变还会与其它突变一起出现，让原本对于靶向治疗或免疫治疗敏感的患者，变成难以从治疗中获益的“难治”患者。就比如STK11突变(又叫LKB1突变)，这是一种非小细胞肺癌、结直肠癌等常见的突变，存在这类突变的患者，对靶向治疗和免疫治疗都不太敏感。

　　如果存在这类突变，患者应该如何治疗呢?

　　STK11是什么意思

　　STK11是一种抑癌基因，正常情况下，它的编码产物可以协助抑制肿瘤发生，调控细胞的基因修复等等。大约30%的非小细胞肺癌存在这类突变，且这类突变经常与KRAS突变等靶向治疗标志物或TMB高表达等免疫治疗的指征同时出现。

　　尤其是当STK11突变与KRAS突变共同存在、以及与PD-L1高表达共同存在的情况，根据多项研究的结果，这类患者接受化疗及免疫治疗的疗效都较差，生存期有明显的劣势。

　　2021年ASCO年会上，已经有报告指出STK11突变与KRAS G12C突变共存会导致肺腺癌患者一线接受免疫检查点抑制剂治疗的疗效更差，生存期缩短;2023年的ASCO大会上，另一篇针对17020例非小细胞肺癌患者的报告更是明确指出，携带STK11突变的患者，比不携带这类突变的患者生存期更短(6.6个月 vs 11.1个月)。

　　另一项分析了1576例非小细胞肺癌患者、公布于2023年ASCO年会的报告则指出，在PD-L1 TPS<50%的亚组中，KRAS G12C与STK11共突变更加常见，约占24.5%，比TPS≥50%(3.8%)要高出很多;而TPS<50%且KRAS G12C与STK11共突变的患者，接受派姆单抗+化疗的中位总生存期为10.59个月。

　　如何治疗?这3类方案可以考虑

　　那么，如果存在这类突变——不论是与KRAS共突变，还是与PD-L1高表达共存，或者STK11突变单独存在，患者又该如何治疗呢?

　　1、KRAS抑制剂

　　对于KRAS(G12C)和STK11共突变的患者来说，尽管化疗和免疫检查点抑制剂(联合或不联合化疗)的方案疗效不理想，但靶向治疗药物、也就是KRAS抑制剂的疗效却不错。

　　在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验当中，研究者分析了阿达格拉西布(Adagrasib，MRTX849)治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的疗效，整体缓解率为45%;而其中同时存在KRAS G12C和STK11突变的患者，整体缓解率达到了64%，甚至超过了整体水平。

　　此外，在索托拉西布(Sotorasib，AMG-510)的CodeBreak100试验当中，STK11突变患者的疗效也相对较好：当KRAS G12C突变患者同时存在STK11和KEAP1突变时，整体缓解率为23%;仅同时存在STK11突变，整体缓解率50%;仅同时存在KEAP1突变，整体缓解率14%;两种突变均无，整体缓解率42%。

　　目前，有一些KRAS抑制剂的临床试验正在招募同时存在KRAS G12C和STK11突变的患者，希望评估KRAS抑制剂对于这两个基因共突变患者的疗效。大约1/3以上的KRAS G12C突变非小细胞肺癌是同时存在这两类突变的，大家可以参考自己的基因检测报告结果，尝试申请这类临床试验项目。申请方式我们放在了文末海报当中，大家可以通过手机APP提交病历资料进行申请。

　　2、双I方案+化疗

　　尽管STK11突变属于PD-1/PD-L1抑制剂的低效基因突变，但一些研究发现，双免疫+化疗的组合疗法，能够提升在STK11突变患者当中的疗效。

　　例如PD-L1抑制剂Imfinzi(德瓦鲁单抗，Durvalumab)联合CTLA-4抑制剂Imjudo(Tremelimumab)与铂类化疗的“I+I”+化疗组合疗法。根据POSEIDON试验的数据，单独化疗方案治疗STK11突变患者的24个月生存率仅有4.5%(无突变的患者为30.6%)，而德瓦鲁单抗+化疗方案治疗的24个月生存率为20.6%(无突变的患者为38.1%)，“I+I”+化疗则能够达到32.3%(无突变的患者为42.8%)。

　　很明显的，随着PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂的加入，STK11突变与无相关突变的患者之间的生存率差距在逐步缩小。尽管疗效尚且无法与其它突变(例如KEAP1突变或KRAS突变)的患者相比，但双免疫+化疗的方案仍然能够比较有效地延长STK11突变患者的生命。

　　3、其它新型药物

　　除了上述两类已有获批药物的方案以外，一些新型药物在STK11突变肿瘤的治疗中也有不错的表现，潜力值得期待。举例来说，曾经获得FDA快速通道资格的新型AXL抑制剂Bemcentinib，就可以作为多类PD-1/PD-L1抑制剂、靶向药物或化疗药物的“增敏剂”，以联合治疗的模式提升响应率与疗效。

　　当然，还有很多正在招募受试患者的在研新药，同样也包括了这类适应症，如小分子Na+/K+-ATP酶抑制剂RX108等等，大家可以通过APP的相关功能进行查询。

　　我们非常期待这些新药在未来的表现。

　　随着医学的发展，我们更加深刻地了解了基因突变对于药物疗效的影响。就如前文中提到的三类突变：KRAS突变的患者，接受免疫治疗与KRAS抑制剂靶向治疗的疗效都更好;STK11突变的患者，接受免疫治疗与化疗的疗效稍差，但接受KRAS抑制剂靶向治疗的疗效更好;KEAP1突变的患者，接受KRAS抑制剂靶向治疗的疗效稍差，但接受免疫治疗的效果较好等等。

　　我们相信，通过更多、更细致深入的研究，基因突变与各类抗癌药物之间的关系，将如抽丝剥茧般更加清晰地展现在我们面前，指导患者选择更适合自己的治疗方案。