HER2靶向药,为患者带来"重生"的希望

　　近几年，“精准医疗”的概念逐渐发展，在癌症治疗的领域中绽放出了光彩。靶向治疗、免疫治疗、免疫治疗分支出来的细胞免疫治疗以及癌症疫苗等等，这些新兴的治疗手段逐渐成为了晚期癌症患者治疗的新“支柱”。

　　对于非小细胞肺癌来说，靶向治疗已经完全成为了晚期患者治疗必不可少的手段。随着众多新靶点、新药的面世，越来越多的患者有了“特效药”、“救命药”，能够收获更长的生命了!

　　从病危到恢复,新药立大功

　　T女士在52岁时确诊了Ⅲb期肺腺癌(cT1bN3M0)。为了寻求靶向治疗，她检测了EGFR突变、ALK重排、ROS1重排、BRAF V600E突变以及MET外显子14跳跃突变，结果都是阴性，且PD-L1表达低于1%。

　　显然，靶向治疗行不通，因此她选择接受了同步放化疗，先后尝试了四种全身性治疗方案，其中还包括免疫检查点抑制剂方案(阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇;雷莫芦单抗+多西他赛;培美曲塞;白蛋白紫杉醇)，但最后的结果都是复发。

　　至此时，T女士的癌症快速进展，直至呼吸出现困难、严重癌痛、恶病质，需要长期服用阿片类药物止痛。此时她的体能情况已经非常的差，ECOG评分为3分。

　　孤注一掷下，T女士再次接受了二代测序(NGS)。这一次科技带来了希望，她检测到了HER2外显子20插入突变(M774-775ins)以及HER2扩增，终于有可用来指导靶向治疗的驱动基因突变了!

　　当时，Enhertu还未在T女士治疗的当地获批，但考虑到患者危重的情况，以及Enhertu在这类疾病治疗当中的潜力，药企与日本厚生劳动省给了她一个同情用药的机会——可以在临床试验之外，使用这款还未获批的新药。

　　不负众望的，接受治疗11天，T女士的CT影像当中原发肿瘤开始缩小，肺转移病灶缩小、胸腔积液有了明显的改善;治疗13天，T女士不再需要吸氧，体能获得明显改善，ECOG评分从3分变为1分;治疗23天后，T女士甚至不需要继续住院了!

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　　又是一次复查二代测序“救命”的案例。由此可见，如今的癌症治疗、尤其是非小细胞肺癌的治疗，有没有驱动基因突变是一个非常重要的“坎”，只要能找到突变，患者获得良好治疗的概率将有质的提升!

　　HER2阳性非小细胞肺癌:3次尝试

　　在非小细胞肺癌当中，HER2相关的改变检出率大约在5%左右，其中HER2基因扩增的检出率约为1%~3%，HER2突变的检出率约为2%~4%。

　　我们都知道抗HER2的方案(也就是以HER2抑制剂为核心的治疗方案)，在HER2扩增或HER2过表达的乳腺癌的治疗当中已经取得了成功，但在非小细胞肺癌当中的发展却是“举步维艰”。有部分药物可以用，但疗效只能说是差强人意。

　　1、超适应症与泛HER抑制剂:初步尝试

　　早期，HER2异常的非小细胞肺癌患者，通常会选择的治疗方案有两类：超适应症应用曲妥珠单抗，或使用泛HER抑制剂。其中泛HER抑制剂通常是作为EGFR(又称HER1)抑制剂而获批的，包括经典的阿法替尼和达克替尼。

　　超适应症应用曲妥珠单抗+化疗方案的疗效稍微超过了单独化疗;几款泛HER抑制剂或EGFR/HER2抑制剂当中，阿法替尼方案的缓解率为13%，达克替尼缓解率为12%，尚且难以满足患者的期望。

　　不过就在近几年，几款新药的问世，让这部分非小细胞肺癌患者看到了新的希望。

　　2、国产小分子:潜力可期

　　其实提到非小细胞肺癌的HER2抑制剂，大家首先应该想到国产的吡咯替尼。早在2020年7月，这款药物就已经启动了非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验，目前已经公布了一些非常不错的试验数据。在这款药物的“光环”之下，HER2阳性非小细胞肺癌患者“只能靠其它突变靶向药物‘接济’着治疗”的日子，终于成为历史了。

　　其中波齐替尼的缓解率达到了50%，吡咯替尼缓解率在31.7%~53.3%;此外新药TAK-788数据也令人期待。

　　3、抗体-药物偶联物:开创未来

　　抗体-药物偶联物(ADC)是一类结构更加复杂、精准性更强的靶向治疗药物。与常规的单克隆抗体相比，ADC具备了更强的靶向性，能够将更高的药物浓度集中于靶部位，一方面提升了对癌细胞的杀伤能力，一方面减少了药物对正常细胞的伤害，在提升疗效的同时降低了副作用。

　　同样，在非小细胞肺癌这个适应症上，HER2靶点的ADC也发挥出了超越靶向药物的强大疗效。最初T-DM1的疗效还比较有限，缓解率大约为20%;但后续Enhertu(DS-8201)则是带来了巨大的突破，达到了55%。

　　国研新一代ADC重装来袭

　　由于DS-8201的卓越表现，目前HER2靶点ADC的“赛道”可以说是非常的拥挤，仍在与DS-8201“同台竞技”的新药当中绝大部分，要么同为第二代，要么更进一步，是第三代的ADC。

　　这一次，基因药物汇为大家带来的是两款来自中国的第三代ADC，A166和DB1303。

　　1、A166

　　从结构上来说，A166是一款经过结构优化的第三代ADC，目前正在进行临床试验的适应症包括了胃癌、乳腺癌、肺癌等。

　　Ⅰ期KL166-I-01-CTP试验当中，共纳入58例HER2阳性晚期乳腺癌患者，接受A166治疗的中位治疗线数为4线，4.8和6.0 mg/kg队列的最佳整体缓解率分别为73.91%和68.57%，中位无进展生存期分别为12.3个月和9.4个月。

　　2、DB-1303

　　DB-1303是一款由映恩生物专有的DITAC平台构建的第三代HER2靶点ADC药物。这款药物的在研适应症包括了HER2阳性以及低表达的乳腺癌、子宫内膜癌等多类实体瘤，其中乳腺癌等部分项目正在招募受试患者，大家可以根据患者的病情提交申请。

　　目前，DB-1303已经获得了FDA授予的快速通道资格，用于治疗HER2过表达的晚期/复发性子宫内膜癌。

　　目前，国内有大量的HER2靶点ADC的临床试验正在招募患者。如果大家希望申请相关临床试验项目，可以点击在线咨询，提交病历资料进行初步筛选。即使大家自己没有需求，也可以多多转发，让现在有需求的患者有更多机会看到。

　　希望大家都能找到适合自己的新药与项目!