膀胱癌免疫治疗,基因疗法为膀胱癌治疗带来新的选择

　　研究速递

　　非肌层浸润性膀胱癌基因疗法INSTILADRIN关键性Ⅲ期临床试验达到主要终点，过半数患者3个月内获得完全缓解

　　INSTILADRIN是由Ferring Pharmaceuticals公司和黑石生命科学共同开发的新型基因疗法，一项纳入157位患者的多中心关键性Ⅲ期临床试验探索了将其用于治疗对卡介苗无应答的NMIBC患者的疗效。

　　近期，在美国华盛顿召开的第20届美国泌尿肿瘤学会(SUO)年会上公布了这项Ⅲ期临床试验的结果。

　　* 研究达到主要终点，53% CIS ± Ta/T1 患者3个月后获得完全缓解(CR)，24%的患者在12个月时维持CR。

　　* 乳头状疾病患者3个月及12个月高级别无复发(HGFR)生存率分别达到73%及44%。

　　* 临床试验结果显示INSTILADRIN 治疗具有良好的安全性与耐受性。

　　* INSTILADRIN 应用方便，每三个月一次经膀胱灌注。

　　专家点评——北京大学第一医院何志嵩教授

　　01、非肌层浸润性膀胱癌

　　非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)是一种表浅的膀胱肿瘤，存在易复发的特点。对于高危NMIBC患者，膀胱内BCG灌注是标准治疗方法。但若BCG治疗失败，患者预后通常较差，可能很快出现肿瘤进展，根治性全膀胱切除是既往常采用的进一步治疗方案。对于不愿意接受或不能耐受全膀胱切除的患者，在BCG失败后既往还有小样本研究尝试采用如吉西他滨、多西他赛等化疗药物灌注治疗，可取得约30%~40%的一年无复发率，但依然无法满足临床迫切需要。

　　02、基因疗法 Nadofaragene Firadenovec

　　BCG治疗膀胱癌的原理是通过诱导膀胱的免疫反应来控制肿瘤，因此通过调节肿瘤局部的免疫反应是膀胱癌治疗的重要方向。INSTILADRIN(nadofaragene firadenovec)是一种基于腺病毒载体的基因疗法，含有干扰素α-2b基因。通过灌注进入膀胱后，腺病毒进入膀胱壁细胞，释放出活性基因，经转录和翻译后，使膀胱壁细胞分泌大量的干扰素α-2b蛋白，从而增强抗肿瘤活性。这种全新的基因疗法可以将患者自身的膀胱壁细胞转化为多个干扰素微型工厂，增强机体对癌症的天然防御能力。在前期的II期临床研究中，INSTILADRIN显示出在BCG失败的患者中较好的临床疗效。

　　近期，在华盛顿召开的2019年第20届美国泌尿肿瘤学会年会上，FerGene公布了其膀胱癌基因疗法INSTILADRIN用于治疗卡介苗无应答的NMIBC患者的III临床试验(NCT02773849)结果。

　　研究结果显示，应用每三个月一次经膀胱灌注INSTILADRIN治疗，对于存在原位癌(CIS)、伴或不伴高级别Ta或T1期NMIBC患者，治疗3个月时CR率为53%，治疗持续到12个月时CR患者仍有24%，达到预期研究终点。与此同时，对于高级别Ta或T1期患者，3个月及12个月无复发生存率分别达到73%及44%。INSTILADRIN治疗主要不良反应包括局部尿路刺激症状(尿急、尿痛、血尿、膀胱痉挛)、泌尿系感染，及疲劳、发热等全身症状。由研究药物相关不良事件导致的停药率仅为1.9%。

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　　03、非肌层浸润性膀胱癌治疗的未来

　　近年来非常热门的免疫治疗也在NMIBC治疗领域取得了喜人的结果。在一项应用PD-1抑制剂Keytruda治疗BCG失败NMIBC患者的II期临床试验中，取得了3月CR比例为38.8%。与传统化疗药物灌注及免疫治疗相比，INSTILADRIN具有给药途径方便，仅需每三月一次膀胱灌注给药，以及相对不良反应较小等优势。并且从研究数据来看，INSTILADRIN对于膀胱肿瘤的控制效果不弱于化疗药物灌注及免疫治疗。另外，由于该药的安全性较好，将来是否可以前移到高危NMIBC一线灌注治疗，或者与免疫治疗联合等情况需要进一步研究。

　　此前，美国FDA就已经授予了INSTILADRIN快速通道资格和突破性药物资格。随着此项研究结果的公布，FDA已受理其生物制剂许可申请并授予了优先审查权限。随着INSTILADRIN的获批，今后BCG失败的NMIBC患者拥有了更多治疗选择。同时此类基因疗法药物的获批，也为抗肿瘤药物的研发提供了新的思路和方向，为进一步改善尿路上皮肿瘤的保留器官的可能性开辟了新的研究方向。

　　撰稿 | 何志嵩 唐琦(北京大学第一医院泌尿外科)

　　编辑 | 孙悦(中国医学论坛报)

　　文章来源:中国医学论坛报今日肿瘤 作者:何志嵩 唐琦