肠癌新药,新一代KRAS抑制剂GDC-6036(Divarasib)为肠癌患者带来新希望

　　结直肠癌是全球第三大最常见的癌症，全球负担正在增加，预计 2020 年至 2040 年间的发病率将增加 56%，达到每年超过 300 万新病例。它也是癌症相关死亡的主要原因之一!

　　在结直肠癌中，大概有40%的患者会出现KRAS突变，当存在这种突变的时候，使用EGFR抑制剂会产生抗药性。在一些研究中， KRAS 突变患者的总生存期对比无突变的患者缩短了 6 个月之多!并且对标准一线化疗的反应降低，也不太可能接受二线或三线治疗，临床治疗非常困难，预后差。

　　研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44%，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14%，其次是大肠腺癌占5%，胰腺癌占2%。

　　2023年AACR大会上，针对这一特定的突变类型，新一代KRAS G12C 抑制剂与西妥昔单抗联合使用显示出令人鼓舞的结果，这为复发性结肠癌患者带来了一线希望——这种治疗可能为患者提供更长的生存机会。

　　近70%患者肿瘤显著缩小!新一代KRAS抑制剂为肠癌患者带来新希望

　　Divarasib (代号GDC-6036) 是一种在研、口服、高效和选择性 KRAS G12C 抑制剂。它可以不可逆地将 KRAS G12C 癌蛋白锁定在其非活性状态，从而阻止肿瘤细胞生长。这款药物正在实体瘤中进行研究，包括非小细胞肺癌和结直肠癌以及其他癌症类型。临床前研究显示：Divarasib在体外比目前批准的KRAS G12C抑制剂sotorasib(AMG-510)和adagrasib(MRTX849)在结直肠癌中的效力高约5到20倍，选择性高约10到50倍，在400毫克的剂量下，其药代动力学特征与西妥昔单抗相当。

　　在代号为GO42144 的Ib期研究中，29 名患有晚期或转移性KRAS G12C阳性结直肠癌患者入组，这些患者都是至少接受过2种治疗方案失败的晚期患者，接受了 divarasib 和西妥昔单抗治疗。

　　结果显示：这款药物具有良好的临床活性和可控的安全性. 66% (n=19/29) 的患者获得了未确认的总体反应，62% (n=18/29) 的患者获得了确认的总体反应。这意味着超60%的晚期患者肿瘤显著缩小30%以上!更值得一提的是在 5 名先前接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的患者中，3 名患者对 divarasib 治疗出现反应，这意味着耐药的患者也有了”续命“新选择，

　　Desai博士说“反应是持久的——18 名有反应的患者中有 14 名继续接受积极治疗，而我们目前还没有可以报告的中位反应持续时间或中位无进展生存期。”

　　注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看一旦存在KRAS突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。

　　研究人员说，晚期结直肠癌患者的预后一直很差，传统的三线疗法瑞戈非尼 (Stivarga) 和TAS-102(Lonsurf) 历史数据的客观缓解率( ORR) 仅为 1%。中位无进展生存期仅为2 个月左右，而携带KRAS G12C突变的 结直肠癌患者的预后往往更差。这些新药将为KRAS G12C突变的结直肠癌患者带来救赎。

　　期待这些全新治疗方案为KRAS G12C 突变的 CRC患者带来更好的治疗选择!

　　参考资料：

　　Desai J, Han SW, Lee JS, et al. Phase Ib study of GDC-6036 in combination with cetuximab in patients with colorectal cancer (CRC) with KRAS G12C mutation. Cancer Res.2023;83(suppl 8):CT029.