2022年7大钻石靶点的结直肠癌靶向治疗的新进展

　　精准医学已经给无数晚期结直肠癌患者带来生存奇迹!

　　结直肠癌已成为暨乳腺癌、肺癌后，全球第三大常见癌症。一旦确诊，早期患者首选的治疗方案是手术，而中晚期结直肠癌最常用的方式是药物治疗。10年前，晚期结直肠癌一旦化疗失败，生命等于进入倒计时，随着基因组测试和精准癌症药物的开发，晚期结直肠癌的生存时间由之前的不到一年提升至3年，并且有20%的患者可以生存5年甚至更长的时间。

　　2022年，结直肠癌的7大“钻石”靶点取得了重大突破，全球肿瘤医生网医学部为加大整理了最新药物进展供大家参考。

　　一、结直肠癌EGFR靶向药

　　表皮生长因子受体 (EGFR)发生在约10%的结肠癌中，最常见于左侧。

　　西妥昔单抗和帕尼单抗分别于2004年和2006年被FDA正式批准用于治疗晚期结直肠癌。

　　二、结直肠癌BRAF V600E靶向药

　　7-10% 的结肠癌患者携带 BRAF V600E 突变。BRAF V600E 突变属于 BRAF 激活突变，是 BRAF 比例最高的变异形式。

　　具有独特的临床特征：

　　主要出现在右半结肠;

　　dMMR比例高，达到20%;

　　BRAF V600E突变预后差;

　　具有BRAF突变基因的患者通常预后较差，一些新的精确抗癌药物已被证明可以使生存时间加倍。

　　2020年4月，FDA已经批准Braftovi®(encorafenib，康奈非尼)和Erbitux®(cetuximab，西妥昔单抗)联合用药方案(Braftovi二药方案)，用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌(mCRC)患者。这是目前BRAF基因突变mCRC患者的首个也是唯一一款靶向疗法。

　　三、结直肠癌HER2扩增靶向药

　　据统计，在3%~5%的晚期或转移性结直肠癌患者中发现HER2扩增或过表达，更容易出现在左侧或者右侧的肿瘤中。而针对HER2这一靶点目前还没有专门针对转移性结直肠癌患者的方案获得批准。

　　今年我们终于迎来好消息!2022年9月20日，FDA授予全新组合疗法tucatinib (图卡替尼)联合曲妥珠单抗优先审批，治疗HER2 阳性结直肠癌 (CRC) 成人患者，监管机构将在 2023 年 1 月 19 日之前做出决定，这意味着，如果一切顺利，HER+结直肠癌的首款靶向治疗方案将在明年初获批上市!

　　临床数据显示：在84名接受图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗组，确认的客观缓解率(ORR)为38.1%，这意味着，这些多种治疗方案失败的患者接受了全新的组合方案治疗后，竟然有近40%的患者肿瘤显著缩小30%以上甚至消失!

　　好消息是，在等待全新药物获批的同时，国内针对HER2实体瘤的新药也正在进行临床实验，做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在HER2阳性，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部申请是否有机会接受新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。

　　四、结直肠癌KRAS靶向药

　　KRAS突变是最致命的癌症生长和发展的初始驱动遗传因子之一。表现出这种突变的患者通常预后较差，并且对护理标准治疗的抵抗力很差。据统计，KRAS基因突变出现在近，30-40%的结肠癌中，至今没有获批的靶向治疗方案。

　　需要大家注意的是，KRAS 突变或 NRAS 突变的患者不应使用西妥昔单抗或者帕尼单抗，可能对整体疗效产生负面影响。

　　2022年，一款全新的KRAS抑制剂Adagrasib(MRTX849)给结直肠癌患者带来了曙光!在最新公布的数据显示，单独使用MRTX849能达到87%的客观缓解率，而联合靶向药物西妥昔单抗后能达到更强的抗癌效果，100%的患者病情稳定或肿瘤出现不同程度的缩小!

　　更值得振奋的是，这款美国的抗癌“特药”将同步在中国开启临床试验，加快在中国的上市步伐，这意味着中国KRAS患者终于等到了希望!

　　注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看一旦存在KRAS突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。

　　五、结直肠癌NTRK靶向药

　　约1~5%的结肠癌患者出现NTRK融合，尤其是MSI-H的患者，出现NTRK融合的频率更高，建议进行NGS检测。

　　目前，FDA已经批准了拉罗替尼和恩曲替尼用于NTRK融合阳性的实体瘤患者，并且这两款明星药均已在2022年登陆中国。

　　2022年ESMO世界胃肠癌大会上发表了首个不限癌种的靶向药拉罗替尼最新的长期数据。

　　结果显示：值得一提的是，在19名结直肠癌患者中，总缓解率 (ORR) 高达47%，完全缓解率(CR)为5%，这意味着近一半的结直肠癌患者病灶显著缩小甚至消失。此外还有42%的患者病情稳定，疾病控制率达到了89%!

　　六、结直肠癌VEGF靶向药

　　肿瘤组织的增生需要在其周边形成大量新的血管来运输氧气和营养。这一过程通过肿瘤通过人血管内皮生长因子(EGFR)来实现，抗血管生成药物就是抑制人血管内皮生长因子的活性，进而抑制肿瘤的增生。

　　目前已获批的可用于结直肠癌的抗血管生成药物有：贝伐单抗，瑞戈非尼，阿柏西普，雷莫芦单抗，呋喹替尼。

　　七、结直肠癌MSI靶向药

　　MSI-H/dMMR是第一个预测mCRC免疫治疗效果的生物标志物。预后优劣顺序：MSI-H 且 BRAF 野生型>MSI-H 且 BRAF 突变型>MSS 且 BRAF 野生型>MSS 且 BRAF 突变型。

　　MSI-H/dMMR转移性结直肠癌

　　微卫星不稳定性高(MSI-H)是预后良好的因素，而 MSI-H 的结直肠癌中 BRAF 突变率约 50%。

　　免疫检查点抑制剂是 MSI-H 的有效治疗方式。目前可以应用于 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫检查点抑制剂有派姆单抗、纳武单抗及易普利单抗。

　　MSS结直肠癌

　　95%的结直肠癌患者都是MSS型，这类患者往往对免疫治疗的效果不佳，临床迫切需要更加有效的治疗方案。

　　写给结直肠癌患者的话

　　进入靶向治疗时代，每个患有结直肠癌的患者都应该通过MSI检测、RAS和BRAF的突变分析，并且尽可能进行HER2扩增，NTRK等基因的检测，基因检测(NGS)将纳入大多数患者的初步检查标标准，大家可以致电全球肿瘤医生网医学部解读基因检测报告匹配新药。

　　我们生活在结直肠癌治疗的分子革命中，我们已经了解了很多关于结肠癌的分子遗传学以及如何将它转化临床治疗决策。未来还将有更多。