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2022全球10大新药攻破"不可成药"靶点!KRAS+癌症患者迎来全新生机

文章作者:小编 浏览次数:发表时间:2022-11-10 11:14:28

  KRAS基因突变靶向药,2022年全球10款KRAS抑制剂为KRAS基因突变阳性的癌症患者迎来新机

  中国的KRAS+癌症患者终于等到了希望!G12C已成功破解,G12D加速解锁中,多款新药已登陆中国,众多国内病友已成功入组获得全新生机。

  KRAS是最臭名昭著的靶点的之一,医学界曾将这一靶点定义为“不可成药”!近两年,众多新药的问世,打破了KRAS靶点不可成药的魔咒,40年无药可医的“铁树”终于“开了花”!更值得一提的是,除了美国的抗癌新药,国内也有众多的kras抑制剂取得了重大突破,众多曾经处在绝望中的肺癌患者接受全新的药物治疗方案后病灶消退,重新回到了正常生活!

  不可成药"魔咒"-KRAS

  1982年,研究者们在人类膀胱癌细胞中发现了第一个人类肿瘤基因--RAS,成为癌症研究中的一个关键里程碑!

  这一家族中的NRAS,HRAS和KRAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一,使其成为与癌症相关的最常见基因突变之一。几乎覆盖了所有的癌症类型,每年在全球造成100万人死亡。其中,KRAS是最常见的致癌基因(所有RAS突变的85%),存在于90%的胰腺癌中,30-40%的结肠癌中,15-20%的肺癌中(大多为非小细胞肺癌)。

  根据不同的癌症类型,G12C、G12D 和 G12R 是病友们最常见的 KRAS 突变亚型。除此之外,还有G12A、G12S、G12V等。

  各癌种KRAS基因突变的概率

  KRAS中的钻石靶点--G12C

  近年来,研究人员发现,KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变,是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代,约占所有KRAS突变的44%,其中非小细胞肺癌腺癌中最常见,占14%,其次是大肠腺癌占3~4%,胰腺癌占2%,全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。近两年,针对这一特定突变亚型的众多新药取得重大突破!

  KRAS G12C突变

  01、疾病控制率80.6%!首款KRAS靶向药Sotorrasib震撼上市

  2021年5月29日,针对KRAS突变有效,打破了40年无药可用魔咒的“革命性抗癌药Sotorasib(AMG-510)终于获得FDA批准正式上市!用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者,这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时,这款药物也有了自己的大名--Lumakras。

  这是全球首款针对KRAS的靶向药,终于将KRAS这一最难啃的硬骨头拿下,具有里程碑式的意义!将有无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望!

  临床数据显示:在124名可评估的经治的KRAS G12C 突变非小细胞肺癌患者中,客观缓解率(ORR)为36%,疾病控制率高达81%;在结直肠癌患者中,整体缓解率为12%,疾病控制率80%;在胰腺癌患者中,客观缓解率为21.1%,疾病控制率为84.2%。

  02、对多种实体瘤有效!第2款KRAS抑制剂MRTX849即将上市

  Adagrasib(阿达格拉西布,MRTX849)是另一款备受瞩目的针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。2022年2月16日,美国FDA接受了接受了MRTX849的新药申请(NDA),用于治疗至少接受过一种全身疗法的携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,预计将在2022年12月14日给出评审意见,如果一切顺利,肺癌患者即将迎来第2款KRAS抑制剂!

  肺癌最新数据显示:对于化疗和PD-1/L1治疗失败的KRAS G12C阳性晚期肺癌患者,接受MRTX849治疗后,客观缓解率(ORR)高达 43%,这意味着近一半的患者肿瘤显著缩小30%以上,并且还有1名幸运的患者达到完全缓解(CR),病灶完全消失;疾病控制率(DCR)为 80%,也就是说,80%的患者病情都得到了控制,保持稳定或缩小甚至消失。

  MRTX849治疗数据

  肠癌最新数据显示:43名既往接受过多种治疗失败的晚期患者,接受MRTX849治疗后,总体客观缓解率达到19%,疾病控制率高达86%!在接受MRTX849联合西妥昔单抗治疗的28名患者中,总体客观缓解率高达46%,疾病控制率高达100%!

  胰腺癌的最新数据显示:10名可评估的胰腺癌患者,总客观缓解率高达50%,疾病控制率高达100%,所有患者病灶均不同程度缩小!

  其他肿瘤类型:在17名可评估的胆管癌、食管癌、小肠癌、阑尾癌、胃食管交接腺癌患者中,所有患者病灶控制稳定或不同程度缩小,疾病控制率高达100%。

  更值得国内癌症病友振奋的是,这款美国的抗癌“特药”已经同步在中国开启临床试验,加快在中国的上市步伐,众多肺癌、肠癌患者通过全球肿瘤医生网成功入组新药临床,中国KRAS患者终于等到了希望!

  注:做了基因检测的病友可以拿出报告看看一旦存在KRAS突变,可以马上联系全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受国内新药治疗,看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告,还没有进行基因检测的肺癌病友也要考虑出现这些新药靶点的可能,积极进行基因检测,获得更多的治疗机会!

  03、90%以上患者肿瘤缩小!国研新药D-1553强势出圈

  D-1553是由益方生物自主开发的一款新型,高效口服的KRAS G12C抑制剂。在在今年的世界肺癌大会上,这一国研强效KRAS抑制剂公布了最新的研究数据。由主要研究者上海市胸科医院的陆舜教授做口头报告,分享了振奋人心的数据。

  截至2022年5月9日,共有79名KRAS G12c非小细胞肺癌 患者入组,这些患者超过一半(53.2%)使接受了 ≥ 2种治疗后进展的难治性患者。

  结果显示:在可评估的 74 名患者中,28名患者部分缓解(PR),40例患者疾病稳定(SD),总客观缓解率(ORR )为37.8% (28/74) ,疾病控制率(DCR)高达91.9% (68/74)!

  下面这张瀑布图更是让人印象深刻,每根柱子代表一个患者,柱子向下代表着肿瘤缩小,大家可以清晰的看到,接受各种剂量治疗的患者中,超过90%的患者病灶有不同程度的缩小。

  D-1553治疗数据

  上海交通大学附属胸科医院陆舜教授

  更值得一提的是, 3 名存在基线脑转移的患者种, 1 名幸运的患者达到部分缓解,接受治疗前脑部的转移灶已经超过了20mm,接受治疗后肿瘤病灶缩小了近一半!另外 2 名 病情稳定,疾病控制率高达100%!

  D-1553治疗脑转移的效果

  因此,这款药物不仅是强效的KRAS抑制剂,同时还具有强大的入脑活性!

  04、疾病控制率高达100%!国研药JAB-21822宣战KRAS

  JAB-21822是加科思自主研发的一款强效、不可逆KRAS G12C抑制剂,初步临床效果积极,是潜在的同类最佳分子,有望使KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌患者获益。

  在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,JAB-21822首次人体试验的临床一期研究数据公布,非常振奋人心。

  结果显示:截至2022年4月1日,共入组72例晚期实体瘤患者,分别进入200-800mg5个不同剂量组接受JAB-21822治疗。

  其中可评估的32名非小细胞肺癌中,总体客观缓解率(ORR)高达56.3%,疾病控制率(DCR)为90.6%。这意味着超过一半的患者病灶显著缩小30%以上。

  非常值得一提的是,在每日400毫克和每日800毫克的剂量组中,客观缓解率(ORR)高达66.7%,疾病控制率(DCR)高达100%,这意味着该实验组所有患者的病情均控制稳定或显著缩小30%以上!

  下面这张瀑布图更是让人印象深刻,每根柱子代表一个患者,柱子向下代表着肿瘤缩小,大家可以清晰的看到,接受各种剂量治疗的患者中,超过90%的患者病灶稳定或有不同程度的缩小,仅1例患者出现了进展。

  JAB-21822治疗数据

  05、客观缓解率高达53%!新型强效KRAS抑制剂GDC-6036初现锋芒

  GDC-6036 是一种新型KRAS G12C 抑制剂,在临床前模型中显示出对 KRAS G12C 蛋白具有有效的选择性抑制。这款药物通过将突变的 KRAS G12C 锁定为失活状态,关闭致癌信号达到抑制肿瘤生长的作用。

  在今年的世界肺癌大会上,GDC-6036公布了最新的1a 期试验的数据,在可评估的57名非小细胞肺癌患者中,未经证实的总体缓解率 (ORR)为 53%,30 名缓解者均出现部分缓解 (PRs);确认的缓解率 (ORR) 为 46%,26名缓解者确认为部分缓解 (PRs)。作为单药治疗KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者产生了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。

  KRAS G12D迎来曙光,众多新药加速解锁中

  在KRAS阳性的患者中,除了G12C,另一类非常常见的就是KRAS G12D是约36%的胰腺癌和10-12%的结直肠癌、4%的肺腺癌、11%的胆道癌和其它癌症类型中。目前还没有获批的靶向药可用。

  各癌种KRAS G12D突变的概率

  06、KRAS G12D抑制剂-MRTX1133锋芒初现

  近期,一款有效,选择性和可逆性KRAS G12D抑制剂MRTX1133显示出巨大潜力。研究表明,MRTX1133能够结合并抑制处于活动和非活动状态的突变KRAS蛋白。在细胞测定中,MRTX1133对KRAS G12D的选择性是野生型KRAS的1000倍以上。

  目前,MRTX1133在多类实体肿瘤的模型中显示出个肿瘤中显示出肿瘤消退的潜力,包括胰腺癌和结肠直肠癌。MRTX1133是一种潜在的一流KRAS抑制剂,我们期待进一步的临床试验数据公布。

  07、国内首款KRAS G12D抑制剂HRS-4642获批临床

  2022年8月2日,恒瑞医药传来喜讯,其创新药物HRS-4642获得国家药品监督管理局批准开展临床实验,这款药物是一款靶向KRAS G12D突变,抑制肿瘤细胞增殖的国研创新小分子药物,也是国内首个获批临床的KRAS G12D抑制剂,我们期待临床数据早日出炉。

  08、挑战"癌王"!新型TCR-T疗法靶向KRAS G12D癌细胞

  2022年6月2日,一种新型的靶向KRAS G12D的TCR-T疗法登上了国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》。

  一位接受了各种治疗失败的晚期胰腺癌患者,在接受了T 细胞受体 (TCR) 转导的,专门针对KRAS G12D突变的新型TCR-T疗法后,全身的转移病灶竟然消失了72%!给胰腺癌患者带来了新的曙光。这对于以后治疗表达KRAS G12D胰腺癌及其他实体瘤提供了全新的治疗策略。

  针对多种KRAS突变

  除了KRAS G12C,G12D,kras还有很多其他的亚型,比如G12V和G13D等。

  KRAS突变的种类和概率

  09、新型癌症疫苗针对多种KRAS突变有效

  目前,默克公司和Moderna公司正在开发一种全新的癌症疫苗mRNA-5671,这是一种专门针对KRAS G12C,G12D,G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗。

  10、国研TCR-T疗法可靶向KRAS G12V

  国内的一家生物公司目前正在研发一款TCR-T疗法CRTKVA11,可靶向KRAS G12V突变,适应症为结直肠癌/胰腺癌,这是全球首个用于治疗KRAS G12V突变晚期实体肿瘤的TCR-T细胞药,我们期待这款药物能早日获批进入临床,给更多病友们带来获益。

  "铁树开花"!最致命靶点KRAS迎来众多新药

  随着过去十年更新的靶向疗法的出现,我们现在终于有了用靶向药物治疗 KRAS 突变的新选择。上面的10款针对KRAS的新疗法虽然令人振奋,但大部分国内KRAS患者只能望药兴叹!

  好消息是,由国内几家知名的癌症医院牵头,中国近期开展了多项KRAS新药的临床试验,并且已经开始正式招募患者。想参加的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部进行评估申请。

  (注:请将基因检测报告,诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式,或直接致电医学部,医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系,为您全面分析检测报告,匹配能够入组的临床试验,以及有无新药可以使用)

  让我们拭目以待,期待更多新药早日上市,造福大众!

  参考资料:https://www.nature.com/articles/d41586-022-03392-2

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