胰腺癌治疗新方法,CAR-T、CAR-NK、癌症疫苗、电场等新型疗法对癌王胰腺癌发起猛攻

　　近年来，帕瓦罗蒂、沈殿霞、乔布斯等重量级名人相继因为胰腺癌去世，不得不引起大众的广泛关注。就连小编也曾遇到过朋友询问亲属患有胰头癌后，到底有没有新治疗药物或技术能够提高生存期。

　　那么今天无癌家园小编就来介绍下这个被称为“万癌之王”的胰腺癌到底有多凶险，以及应该采取何种方式来治疗胰腺癌以及预防胰腺癌的复发，最大限度地延长患者的生存期。

　　5年生存率仅为10%,"万癌之王"何其凶险

　　癌王之争一直都是个经久不衰的话题，要说起“癌王”，胰腺癌当之无愧。它是一种主要起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤，恶性程度极高，起病隐匿，早期诊断困难，进展迅速，生存时间短，是预后最差的恶性肿瘤之一。

　　据胰腺癌行动网络(PanCAN)统计，胰腺癌是美国与癌症相关的第三大死亡原因，仅次于肺癌和大肠癌，且有望在2030年成为仅次于肺癌的第二大死因。2019年中国国家癌症中心数据显示，胰腺癌位列中国恶性肿瘤的发病率第10位，恶性肿瘤死亡率的第6位。在男性和女性肿瘤相关死因中居于第6位和第7位。

　　胰腺癌患者往往在被确诊时，只有20%的人处于早期或中期，这意味着约有80%的患者没有机会救治，5年生存率仅有10%，预测2030年胰腺癌死亡率将仅次于肺癌。在很多人眼中看来，这无疑就是宣判了“死刑”，生命开始倒计时!

　　定期随访复查,防患于未然

　　临床认为早期胰腺癌患者在身体条件允许的情况下，都可以进行外科切除手术，结合放化疗、免疫治疗等辅助治疗可能提高胰腺癌患者的生存率，并且术后也要按要求定期复查。

　　无癌家园专家建议，胰腺癌患者术后两年内每3个月就要按时回医院复查，复查的目的是确认术后恢复情况;两年之后健康状况无异常的情况下可以考虑半年回医院复查1次，5年后就可以延长至1年复查1次，复查的目的是判断癌细胞有无转移或复发。

　　另外，胰腺癌患者第一次复查需要接受全面的腹腔CT检查，另外还包括肝功能、血常规等血生化检查，特别是肿瘤标志物的检测对胰腺癌的预后判断有非常重要的临床应用价值。这些检查项目不仅可以查看到胰腺癌患者术后的恢复情况，所得的数据也可以作为下次检查的参考。

　　CAR-T疗法进军实体瘤,胰腺癌首当其中

　　面对如此“穷凶极恶”的胰腺癌，医学研究者们并没有气馁，而是将目光投向近几年来的热门疗法——嵌合抗原受体T细胞免疫(CAR-T)疗法。

　　众所周知，CAR-T在治疗恶性血液学肿瘤方面取得的成果有目共睹，然而CAR-T在实体瘤方面的成绩却乏善可陈。就在最近几年，已有研究表明，CAR-T疗法的成功已经延续到实体瘤范畴，其中以胰腺癌首当其冲。

　　据无癌家园小编查阅众多临床研究发现，间皮素(Mesothelin，MSLN)、CD133、PSCA、Claudin 18.2、HER2等靶点是CAR-T治疗胰腺癌的靶点，其中以Claudin 18.2、MSLN最为热门。

　　TOP1、Claudin18.2

　　Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。

　　据无癌家园小编查阅ClinicalTrials及CDE(国家药监局)发现，目前批准临床的Claudin18.2产品就多达几十款，多数药物均是拟用于治疗晚期胃癌、胰腺癌及实体瘤患者。

　　因该靶点在正常组织中的高度特异性表达，再加上在多种癌症中的激活表达，使得Claudin18.2蛋白成为了研究人员开发胃癌、胰腺癌等实体瘤免疫疗法的理想靶点。同时，由于胃癌是国内的一大瘤种，Claudin 18.2靶点有望实现胃癌新靶点药物的瓶颈突破。

　　胃癌、胰腺癌

　　作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041早在2019年ASCO年会上就崭露头角，当时总客观缓解率为33.3%就已经惊艳世界，如今更加显著的疗效无疑是锦上添花!此次的临床数据展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景!

　　国产CAR-T疗法CT041闪耀国际舞台

　　2022年5月9日，科济药业CAR-T细胞产品CT041治疗消化系统肿瘤的研究结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上，这也算是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究!

　　研究数据格外亮眼

　　1. 所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%;所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%，疾病控制率达75.0%。

　　2. 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

　　3. 而且总体耐受性良好!

　　除此之外，还有多款靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。例如，由传奇生物研发的LB-1904，用于治疗胃癌或者胰腺癌，目前已经进入临床I期试验。此外，我国还有多款针对Claudin18.2的临床试验正在进行临床试验招募中。

　　目前急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、甲状腺癌、间皮瘤、卵巢癌等癌种!

　　想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部进行初步评估!

　　TOP2、间皮素(Mesothelin)

　　间皮素(MSLN)在肿瘤中的表达非常广泛，约有95%恶性间皮瘤，80%~85%胰腺癌，68.8%卵巢癌和53%肺癌表达间皮素。MSLN高表达调控了多种细胞信号通路，并与肿瘤增殖、侵袭和不良预后有密切联系。MSLN也是三阴性乳腺癌特征性标志物，而三阴性乳腺癌对单抗药物几乎无敏感性，MSLN CAR-T细胞有望成为三阴性乳腺癌仅有的免疫治疗药物。

　　典型病例

　　国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点有MSLN。其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。

　　受试者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表达的晚期胰腺癌患者。该受试者进展为局部淋巴结转移(24×33 mm)(图c)。抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 细胞首先通过肝动脉输注，当晚伴有高烧，没有细胞因子释放综合征 (CRS) 或神经毒性。随后，他每1~2个月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 细胞的静脉输注。

　　直到增至CAR-T细胞输注的5倍，CT分期显示他在治疗240天后达到完全缓解，测定的淋巴结为8.3×9.6mm，并未见其他肿大的淋巴结(图C)，患者此时病灶完全消失，保持正常状态。

　　"现货型"CAR-NK疗法向"癌王"胰腺癌宣战

　　因胰腺癌具有丰富的免疫抑制基质，大多数过继性细胞疗法的体内研究报告所取得的效果并不尽人意。在CAR-NK细胞开发中，已经进行了多次尝试来克服胰腺癌的这种敌对特征。

　　2017年开展了一项I期临床试验，构建了针对MUC1和PD-1的CAR-NK细胞，将CAR-NK细胞输注于8名患有PD-1和MUC1阳性表达的不同癌症类型(包括胰腺癌)的患者中。在接受治疗及随访期间，有7名患者病情稳定;所有患者在接受治疗以及随访期间没有严重的不良事件。之后陆续开展了II期临床试验，进一步的临床研究数据有待输出。

　　CAR-NK另一个有希望的靶点是ROBO-1，目前有三项I/II期临床试验，旨在评估 ROBO-1导向的 CAR-NK细胞疗法在胰腺癌和其他实体瘤中的安全性和有效性，这些结果备受期待。

　　2022年1月6日，在国际胃肠病领域权威杂志《Gastroenterology》刊登了希望之城国家医学中心和细胞疗法创新公司CytoImmune Therapeutics合作开发的重磅研究，研究结果显示，以前列腺干细胞抗原(PSCA)为靶点的“现成”的CAR-NK疗法能够显著抑制胰腺癌。

　　这款被称为CYTO NK-203的治疗方法，是一种现成的同种异体 CAR-NK 细胞疗法，源自脐带血，并具有提高 NK 细胞安全性和杀伤功效的一种潜在的疗法。

　　CYTO NK-203在人类转移性胰腺癌小鼠模型中效果显著，在小鼠体内持续存活超过90天，显著延长其寿命，且未显示出治疗相关毒性，这项临床前研究支持该疗法在今年进入人体临床试验。

　　研究团队认为这种CAR-NK疗法对胰腺癌治疗充满希望，原因有两个：首先，该疗法基于精准医学方法，靶向胰腺癌患者的特殊靶点——PSCA;这是一种免疫疗法，使用工程化的人类自然杀伤细胞，被改造为专门攻击癌细胞。

　　此外，由于前列腺干细胞抗原(PSCA)在胃癌、前列腺癌中也同样高表达，因为这款CAR-NK细胞疗法同样对胃癌和前列腺癌的治疗充满希望。

　　想寻求NK细胞疗法或CAR-NK细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助，且经济条件允许的情况下，患者可以先将病历提交至无癌家园医学部进行初步评估。

　　个体化mRNA疫苗VS"万癌之王",50%的患者18个月后无复发

　　说起mRNA疫苗大家可能比较陌生，但是提到新冠疫苗可能就恍然大悟，没错!随着众多mRNA新冠疫苗在控制全球疫情方面发挥巨大作用，mRNA技术也再全球引起越来越多的关注。

　　在2022年美国临床学会(ASCO)年会上，BioNTech公司宣布，其基于mRNA的个体化新抗原特异性免疫疗法autogene cevumeran (BNT122)，与PD-L1阻断剂atezolizumab(阿替利珠单抗，Tecentriq)和化疗连用，在治疗接受手术切除的胰腺癌患者的I期临床试验中获得积极结果。早期结果展现出这种组合疗法的良好疗效及安全性。

　　BNT122是基于BioNTech的iNeST技术平台研发的个体化新抗原mRNA疫苗，当细胞发生癌变时会产生新抗原，而正常细胞中不会产生，这就致使人体的免疫系统可以识别这些新抗原并且对它们产生免疫反应。然而很多肿瘤细胞中这种新抗原的表达水平很低，不足以激发人体免疫系统产生强烈的免疫反应。

　　BNT122则是利用该平台设计的疫苗含有未经修饰的、优化后的mRNA，能够编码多达20种不同的特异性新抗原。这款疫苗能够通过提高新抗原的表达水平而激发更为全面的免疫反应，提升免疫系统对肿瘤的杀伤力。

　　试验关键结果

　　在此项临床试验中，19例胰腺癌患者采取手术切除后接受阿替利珠单抗，继而8剂疫苗，再接受改良FOLFIRINOX化疗12个周期，最后再接受1剂疫苗加强。

　　初步结果显示，16例患者(84%)在手术后9.4周接种了BNT122，50%(8/16)的患者检测显示诱导出新抗原特异性T细胞。在中位随访时间为18个月时，获得新抗原特异性免疫反应患者的无复发生存期(RFS)显著长于无疫苗激发免疫反应的患者。获得免疫反应组中位RFS尚未达到，未获得免疫反应组中位RFS为13.4个月。这表明有50%的患者18个月后无复发!

　　此项临床试验的安全性可以接受，不良反应较轻微，仅有1例(6%)出现了与疫苗相关的3级不良反应(发热和高血压)。

　　如何寻求个性化癌症疫苗治疗>>

　　目前，癌症疫苗中疗效及预防复发效果较为突出的当属树突状细胞疫苗及个性化新抗原疫苗等，在德国、日本也有树突状细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等，这是癌症患者治疗的新希望。

　　想寻求国内外治疗新技术帮助的患者，在经济条件允许的情况下，可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至无癌家园医学部进行初步评估。

　　胰腺癌终遇劲敌!电场疗法使无进展生存期延长两倍

　　戴个“头套”，通上电就能治疗癌症，你可能会嗤之以鼻，别开玩笑了!这岂不是天方夜谭?当然不是!这就是黑科技“肿瘤电场疗法”的治疗手段!

　　其实通俗点来讲，电场疗法(TTF)是一种基于生物电作用的物理疗法。这种疗法是利用交替的低强度电场，摧毁肿瘤细胞，同时减少健康组织损伤，可很好地避免副作用影响患者生活质量。2022年1月12日，国内传来喜讯，国内首例患者成功入组电场疗法治疗胰腺癌的3期关键研究。这意味着，抗癌黑科技电场疗法已经在国内全面推进各类实体瘤的临床研究及上市!

　　PANOVA试验是一项前瞻性的单臂研究，测试电场疗法对晚期胰腺癌患者的可行性，安全性和初步疗效，这些患者的肿瘤无法通过手术切除，并且在先前未接受化疗或放射治疗。

　　40例胰腺癌患者分为：(1)电场治疗+吉西他滨(20例);(2)电场治疗+吉西他滨+nab-紫杉醇(又叫白蛋白结合型紫杉醇)

　　【临床试验结果显示】

　　1.电场疗法+吉西他滨组的中位无进展生存期为8.3个月、中位总生存期为14.9个月;在2013年一项单独使用吉西他滨的历史对照中，分别为3.7个月和6.7个月。

　　也就是说，电场疗法的加入让胰腺癌患者的无进展生存期和总生存期均延长两倍多。

　　2.电场疗法+吉西他滨+nab-紫杉醇组的中位无进展生存期为12.7个月，1年生存率为72%;

　　而2013年的临床试验中，nab-紫杉醇+吉西他滨的中位无进展生存期为5.5个月，1年生存率为35%。

　　通俗来说，联合电场疗法，胰腺癌患者的无进展生存期和1年生存率翻了一倍多。

　　正是基于卓越的临床数据，电场疗法已经在全球开展了代号为PANOVA-3研究，这是一项全球性、开放标签、随机临床III期研究，以评估肿瘤电场治疗联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇作为一线治疗不可切除的局部晚期胰腺癌的疗效。该研究预计招募约556名患者，中国也在积极进行此项研究，我们期待早日获得积极数据。

　　预防复发，术后饮食、生活习惯要规范

　　1、术后饮食有四个禁忌

　　1.胰腺癌患者术后不宜进食油炸、油腻食物，食物最好清蒸水煮为主。

　　2.不建议进食难消化以及坚硬的食物，避免影响消化系统或加重病情，最好选择粗粮或者高纤维的食物。

　　3.胰腺癌患者术后切记不要暴饮暴食，避免增加消化负担或引发其他并发症，不利于疾病的康复，所以日常饮食除了要清淡以外其实更应注意细嚼慢咽以及少食多餐。

　　4.胰腺癌患者术后可以多吃一些补气血的食物，包括山药、牛奶等，能够帮助胰腺癌患者恢复精力并促进恢复，同时额也要注重营养全面并多吃高蛋白的食物，做到低盐低脂易消化。

　　2、术后要养成良好的生活习惯

　　1.胰腺癌术后最好建立良好且规律的生活习惯，包括保证充足的睡眠以及饮食规律等。可以适当做简单的运动，也要多去户外呼吸新鲜空气。

　　2.术后避免焦虑紧张而要保持良好的情绪。

　　远离复发,开启长生存之路

　　除了利用先进的医疗技术进行密切的临床监测和干预，提升免疫，还有重要的一点就是乐观积极的抗癌心态。

　　的确，在临床上我们也可以看到，在同样的医疗条件下，一些患者思想开朗，有着与疾病抗争的顽强意志，比那些因患癌症而思前想后、精神陷入极度苦闷的人治疗效果要好得多。如果精神完全被摧垮，即使再好的疗法也收不到理想的效果。

　　最后，希望癌友们能够坚定抗癌的信心，身体力行地积极治疗和预防复发，拥抱生命!

　　参考文献　　https://www.researchgate.net/publication/343153516_CAR_T_Cell_Therapy_in_Pancreaticobiliary_Cancers_a_Focused_Review_of_Clinical_Data