结直肠癌治疗新方案,KRAS G12C抑制剂索托拉西布治疗疾病控制率达100%

　　结直肠癌，也被称为大肠癌，包括了结肠癌与直肠癌。根据2021年公布的统计数据，结直肠癌的全年新发病例数量以及死亡病例数量，分别居于所有恶性肿瘤的第3和第2位，是一类非常常见的恶性肿瘤。

　　如果计算预后(死亡数/新发数)，整体来说，结直肠癌患者的预后水平与所有恶性肿瘤相比算比较乐观的，其中结肠癌患者预后稍好于直肠癌患者。但若只看晚期结直肠癌患者的预后，5年生存率只有10%左右，如果转移部位到达肝、肺、脑等，患者预后更差。

　　晚期结直肠癌该如何治疗呢?这一次，基因药物汇带大家一起关注一款新药的新方案。在本年度的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，阿达格拉西布(MRTX849)与西妥昔单抗的联合方案，在部分类型的晚期结直肠癌患者当中取得了100%的疾病控制率!

　　疾病控制率100%,缓解持续7.6个月

　　根据研究者更新的数据，在携带KRAS G12C突变的晚期结直肠癌患者当中，阿达格拉西布(Adagrasib，MRTX849)与西妥昔单抗(Cetuximab)的联合方案取得了令人鼓舞的良好疗效。

　　至半数患者完成17.5个月的随访之后，联合方案的整体缓解率为46%，疾病控制率达到100%。方案的中位缓解持续时间为7.6个月;半数能够缓解的患者，仅需1.4个月就可以达到临床缓解。

　　患者的中位无进展生存期为6.9个月;其中60%的患者能够无进展生存6个月，24%的患者无进展生存超过1年。中位总生存期为13.4个月，6个月和12个月的生存率分别为84%和61%。

　　受试的患者均已经接受过系统治疗，其中9%的患者接受过1种既往治疗，25%的患者接受过2种既往治疗，34%的患者接受过3种既往治疗，31%的患者接受过4种既往治疗。

　　KRAS:新药新方案,疗效更新

　　KRAS是结直肠癌中阳性率最高的突变类型，可以达到32%~40%。但针对这一靶点，临床上长期缺乏精准医疗方案，患者预后较差。

　　为结直肠癌奠定了靶向治疗基础的是EGFR抑制剂，尤其是其中的帕尼单抗(2005年获批)以及西妥昔单抗(2006年获批)。但许多研究已经证实，KRAS突变的存在，可能导致包括EGFR抑制剂等在内的其它药物疗效降低，是很多已经获批的EGFR抑制剂药物的禁忌症。

　　在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案(中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月)，在非RAS突变的患者中也有相似的获益(中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月);但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短(中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月)。

　　去年的时候，两款KRAS抑制剂震撼上市，先后获批了非小细胞肺癌的适应症，让结直肠癌的患者也看到了希望。而就在不久前，另一种新的药物组合，为这部分癌症的治疗开创了全新的思路。

　　1、索托拉西布:控制率76.2%

　　索托拉西布(Sotorasib，AMG510)是首款抵达临床阶段的KRAS G12C抑制剂。根据已经发布于2020年ESMO大会亚洲分会上的数据，索托拉西布在多种消化系统肿瘤的治疗中展现出了良好的安全性与初步疗效。

　　Ⅰ期的CodeBreaK 100试验结果显示，索托拉西布治疗42例KRAS G12C突变型结直肠癌(大肠癌)患者，缓解率7.1%，疾病控制率达到了76.2%。绝大多数患者对于治疗的耐受性良好，并未发现剂量限制性毒性、严重或致命的不良事件以及会导致治疗中断的不良事件。

　　2、阿达格拉西布:控制率94%

　　至中位随访20.1个月，阿达格拉西布治疗KRAS G12C突变结直肠癌患者的整体缓解率为19%，疾病控制率86%。

　　单药方案的中位缓解持续时间为4.3个月;半数能够缓解的患者，需1.5个月可以达到临床缓解。中位无进展生存期为5.6个月，6个月和12个月无进展生存率分别为47%和15%;中位总生存期为19.8个月，6个月和12个月生存率分别为93%和69%。

　　3、KRAS+EGFR:缓解率几乎翻倍

　　使用KRAS抑制剂是一个不错的思路，但在结直肠癌的治疗当中，光凭借KRAS抑制剂的“力量”似乎还不足够。使用KRAS抑制剂阿达格拉西布联合EGFR抑制剂西妥昔单抗，双靶向方案治疗KRAS突变结直肠癌的临床试验当中，联合方案的缓解率几乎达到了单药方案的两倍!

　　当然，另一项值得关注的指标是方案的安全性。只有安全性与耐受性良好的方案，才能为患者带来更持久的获益。联合方案治疗的患者当中，9%的患者出现了3级的治疗相关不良反应，7%的患者出现了4级的治疗相关不良反应。16%的患者因治疗相关不良反应而停用了西妥昔单抗，但没有患者因不良反应停用阿达格拉西布;不过阿达格拉西布的剂量调整是非常常见的，31%和44%的患者曾经因不良反应而降低剂量或暂停阿达格拉西布治疗。

　　目前，部分抗KRAS G12C药物方案的临床试验正在招募结直肠癌患者，大家可以好好把握尝试新药的机会。如果存在KRAS G12C突变，或有其它突变类型、希望了解相关的临床试验项目，可以咨询基因药物汇医学部获取帮助，提交患者病历资料，接受初步评估。