结直肠癌KRAS G12C突变靶向药Adagrasib(MRTX849)疾病控制率高达100%

　　在一项临床实验中，所有的患者肿瘤控制稳定或显著缩小，结直肠癌患者迎来一款重磅新药，更值得一提的是，国内已有患者接受治疗。这是肠癌患者全新的选择和希望!

　　在结直肠癌中，大概有30~40%的患者会出现KRAS突变，这个臭名昭著的靶点从最初发现至今已长达40年，被认为是一种“不可摧毁的”蛋白质，这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物可以结合并损害其功能。当结直肠癌患者存在这种突变的时候，使用EGFR抑制剂会产生抗药性，临床治疗非常困难，预后极差。

　　近两年，研究人员已经探索了几种 KRAS 抑制剂在结直肠癌中的治疗潜力，其中一款KRAS抑制剂Adagrasib(MRTX849，阿达格拉西布)给结直肠癌患者带来了曙光。

　　疾病控制率100%!结直肠癌患者迎来重磅新药

　　近期，Mirati Therapeutics公司公布了Adagrasib单药，或与EGFR抑制剂cetuximab联用，治疗携带KRAS G12C基因突变的晚期经治结直肠癌患者的最新临床试验结果，引起了巨大轰动。这项结果也将于2022年9月12日的欧洲肿瘤学会年会上报告。

　　在这项大名鼎鼎代号为KRYSTAL-1 的 1/2 期试验 (NCT03785249)中， 44名患者接受了单药adagrasib治疗，32 名患者接受了Adagrasib联合全剂量西妥昔单抗治疗。

　　结果显示：

　　在43名单独使用adagrasib治疗的可评估患者中，客观缓解率(ORR)为19%(8/43)，疾病控制率(DCR)为86%(37/43)。

　　在28名adagrasib+西妥昔单抗治疗的可评估患者中，客观缓解率(ORR)为 46%(13/28)，疾病控制率(DCR)高达100%(28/28)。

　　研究人员说，晚期结直肠癌患者的预后一直很差，对治疗的反应率约为 1-2%，中位 无进展生存期仅为2 个月左右，而携带KRAS G12C突变的 结直肠癌患者的预后往往更差。

　　Adagrasib(MRTX849，阿达格拉西布)为KRAS G12C突变的结直肠癌患者带来了救赎。

　　比如这位幸运的患者，晚期结直肠癌全身转移，肝脏、腹膜、卵巢、淋巴结都是肿瘤...基因检测显示存在KRASG12C突变，接受MRTX849(Adagrasib，阿达格拉西布，)治疗后，仅两个周期就达到了部分缓解，肿瘤缩小了37%;接受3周期的治疗后，病灶缩小47%，将近一半!并且临床症状得到了明显的改善，转移到肚脐的玛丽·约瑟夫结节也明显的缩小了。

　　截至文献发表的时候，患者仍在接受MRTX849的治疗。

　　KRAS突变与结直肠癌

　　RAS基因家族(NRAS，HRAS和KRAS)突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，每年在全球造成100万人死亡。其中KRAS是最常见的致癌基因(所有RAS突变的85%)，存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中(大多为非小细胞肺癌)。

　　近年来，研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44%，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14%，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2%，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。

　　Adagrasib(阿达格拉西布，MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。adagrasib 的临床前研究已经显示出了强大的抗癌活性：

　　强效：在多种 KRAS G12C癌症动物模型中表现出跨膜效力

　　半衰期长：唯一一种半衰期约为 24 小时的KRAS G12C抑制剂

　　高选择性：对KRAS G12C突变型的选择性比野生型 KRAS 和其他蛋白质的选择性高 1,000 倍以上

　　治疗指数宽：临床前研究证实安全性和耐受性很高

　　更值得振奋的是，2021年6月1日，中国再鼎医药与Adagrasib的美国研发公司Mirati Therapeutics达成合作协议，获得在中国开发和独家商业化Adagrasib的权利，这意味着，这款美国的抗癌“特药”将同步在中国开启临床试验，加快在中国的上市步伐，中国KRAS患者终于等到了希望!更值得一提的是，已经有病友成功入组接受治疗。

　　注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看一旦存在KRAS突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。

　　KRAS患者迎来春天!众多新药在路上

　　AMG510是第一个针对KRAS基因突变而批准的靶向药，打开了历史性的缺口，给KRAS突变的患者带来救赎!

　　Adagrasib(MRTX849)后来居上，带来了更加卓越的临床数据!

　　除了上述的药物，勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)，礼来(Lilly)，诺华(Novartis)等多家国际制药巨头也在开发直接靶向KRAS或者KRAS信号通路靶点的创新疗法。让我们拭目以待，期待更多新药早日上市，造福大众!

　　参考资料：

　　https://www.prnewswire.com/news-releases/mirati-therapeutics-presents-late-breaking-adagrasib-monotherapy-and-combination-results-in-advanced-colorectal-cancer-301619630.html