乳腺癌临床试验,乳腺癌不化疗的临床试验正在招募患者

　　根据2020年的统计数据，就在当年，乳腺癌首次超越了肺癌，以226.1万比220.7万的差距，成为了新发患者数量最多的恶性肿瘤——且这226.1万是女性乳腺癌的患者数量，换句话说，仅仅在女性当中乳腺癌的新发患者数量，就已经超越了同年新发的男女肺癌患者数量之和!

　　可想而知，这种恶性肿瘤给女性带来了多少的伤害与痛苦。

　　但相比起肺癌，乳腺癌又是一种预后比较好的癌症。根据2020年的数据，乳腺癌的死亡患者与新发患者比值(死亡率与发病率比值，能够反应疾病的临床预后)是0.303;而同一比值在肺癌当中高达0.814，肝癌中高达0.917，在结直肠癌当中也有0.484。

　　这样的差异有很多原因，其中一点非常重要的原因正在于，在乳腺癌这一适应症上，有相当一批疗效出色的药物(例如曲妥珠单抗)，以及更多潜力出色的新药。这一次，基因药物汇为大家总结了一部分正在招募乳腺癌患者的临床试验项目。

　　乳腺癌的HER2

　　从治疗的角度来说，乳腺癌的分子分型与治疗方案有非常密切的联系。其中HER2阳性的检出率约为20%，是最依赖靶向治疗的一类乳腺癌。

　　在所有用于治疗HER2阳性(高表达)乳腺癌的方案当中，曲妥珠单抗(赫赛汀)是最常用的药物之一。近期获批的Enhertu(DS-8201)是一类基于曲妥珠单抗而研发的抗体-药物偶联物(ADC)，其疗效超越了曲妥珠单抗，且将HER2低表达的乳腺癌(部分曾被视为三阴性乳腺癌)也纳入了适应症范围当中。

　　1、EGFR/HER2抑制剂-AMX3009

　　AMX-3009马来酸片是安润医药自主研发的一种EGFR/HER2不可逆抑制剂，其临床试验申请(化药1类)于2019年2月经国家药品监督管理局(NMPA)受理。2019年5月，AMX-3009马来酸片获得临床试验默许，拟用于治疗HER2阳性乳腺癌、HER2阳性胃癌、HER2过表达胰腺癌。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1.年龄≥18岁;

　　2.HER2表达阳性的晚期乳腺癌，至少有一个可评估的肿瘤病灶;

　　3.经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗;

　　4.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　2、靶免联合、HER低表达也能尝试-MRG002/HX008

　　在这个组合当中，MRG002是一款HER2靶向的ADC，目前已在中国完成用于HER2过度表达实体瘤的Ⅰa期剂量递增阶段试验，用于HER2低表达及过度表达乳腺癌、尿路上皮癌及胆道癌的Ⅱ期临床试验也已经启动，除此以外，其治疗胃癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验也应在美国及中国同步启动。

　　HX008则是一款人源化PD-1单克隆抗体，目前拟用于治疗黑色素瘤以及MSI-H/dMMR的实体瘤，两个适应症均已经向国家药监局(NMPA)提交了申请。目前其在研适应症包括非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胃癌、肝癌以及膀胱癌等。

　　这两款新药的组合，在HER2阳性以及HER2低表达的患者当中都具有一定的治疗潜力。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1.经组织学和/或细胞学确诊的晚期乳腺癌患者;

　　2.HER2低表达(IHC 1+或2+，且FISH-);

　　3.既往至少经过一线标准治疗进展，或者不能耐受标准治疗;

　　4.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　PIK3CA:乳腺癌"去化疗"的另一个希望

　　根据一项针对超过12.1万癌症患者、13.6万样本的检测，乳腺癌患者当中，大约35%的患者存在PIK3CA的改变。相关突变在三阴性乳腺癌当中的发生率尤其高。

　　PIK3CA的上游是EGFR(又叫HER1)和HER2，因此存在PIK3CA突变的患者可能会对部分EGFR抑制剂及HER2抑制剂耐药。

　　它的下游则是PI3K-AKT-mTOR这整个通路。PI3K-AKT-mTOR通路的异常比单独的PIK3CA基因突变更加常见，造成的癌症类型更广泛。

　　针对这类突变，临床上常用的是PI3K抑制剂，mTOR/PI3K或Akt/PI3K双靶点的抑制剂在临床中的应用具有较高的潜力。

　　目前，针对这类患者，FDA已经批准了PI3K抑制剂阿培利司(Alpelisib，Piqray，BYL719)上市。2019年5月24日，FDA批准阿培利司与氟维司群联合用于治疗绝经后妇女，具有激素受体阳性，HER-2阴性(HR + / HER2-)，已基于内分泌治疗的经基因检测证实存在PIK3CA突变，晚期或转移性乳腺癌的男性和女性。

　　此外还有许多在研的新药，这部分患者完全有机会寻找到一款适合自己的临床试验项目。

　　1、mTORC1/2抑制剂-FP-208

　　FP-208是一款由北京富龙康泰研发的，基于新靶点、新机制的mTORC1/mTORC2双重抑制剂，拥有自主知识产权。FP-208对于mTOR有很强的抑制效果，同时其化学结构特殊，既可用于口服又可用于静脉给药。

　　根据临床前试验的结果，FP-208在肾癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌等多类癌症模型当中都展现出了良好的效果。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1.经过治疗或无标准治疗方案的乳腺癌患者;

　　2.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　遗传性乳腺癌的"元凶"BRCA

　　BRCA的全称是乳腺癌易感基因。从功能上来说，这是一类能够修复DNA、抑制癌症发生的基因，如果它发生突变，健康细胞就可能变成癌细胞。

　　大约5%~10%的乳腺癌患者存在BRCA突变，而且胚系的BRCA突变是一种可能被传递给后代的突变类型。和HER2突变一样，BRCA突变也是乳腺癌治疗当中必须重视的常见亚型。

　　PARP抑制剂一直是靶向治疗药物中比较特殊的一种。它们从最初问世开始就用于治疗BRCA突变的患者，通过抑制一条与PARP相关的通路，来使因发生了BRCA突变而导致BRCA相关通路异常的癌细胞死亡。

　　而除了BRCA突变的癌症以外，PARP抑制剂还被证实在各类因HRR相关基因突变而导致的同源重组修复缺陷(HRD)的肿瘤的治疗中具有出色的效果。目前，这些研究主要集中在几个HRD的“重灾区”，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等。

　　1、PARP1/2抑制剂-HTMC0435

　　HTMC0435是一款PARP1/2抑制剂。根据目前的临床前研究结果，这款药物对于多类肿瘤、尤其是BRCA1/2突变的实体瘤有较好的治疗效果，最理想情况下可使肿瘤完全消退。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1.经组织学或细胞学确诊为晚期乳腺癌;

　　2.已经接受过一线治疗失败;

　　3.年龄≥18周岁且<81周岁;

　　4.预期生存期≥3个月，ECOG评分0~1分;

　　5.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　乳腺癌与钻石突变NTRK

　　NTRK融合突变在乳腺癌中比较罕见，但在部分特殊亚型的乳腺癌当中检出率非常高，例如分泌性乳腺癌中的检出率达到90%以上。

　　图中所示的各类癌症中，黑色字体示该类型的癌症发生率较高，但NTRK融合的检出率低;红色字体示该类型的癌症发生率较低，但NTRK融合的检出率高。

　　从比例来说，NTRK融合突变在分泌性乳腺癌、唾液腺癌成年患者以及分泌性乳腺癌、婴儿纤维肉瘤、先天性肾癌儿童患者中检出率在75%以上;在甲状腺癌、胃肠道间质瘤、神经胶质瘤及部分黑色素瘤患者中检出率约为5%~25%;在结直肠癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、肉瘤、脑瘤等癌种中也有检出，但检出率低于5%。

　　总的来说，分泌性乳腺癌是最有可能获益于NTRK抑制剂治疗的癌种之一。

　　1、"治愈系"NTRK抑制剂-恩曲替尼

　　根据STARTRK-2试验的结构，中位随访35.3个月，恩曲替尼治疗NTRK融合阳性的乳腺癌患者，整体缓解率为71%(5/7)，其中完全缓解率为29%(2/7);中位缓解持续时间为12.9个月。

　　其中，2例达到完全临床缓解的患者，均为分泌性乳腺癌患者。

　　根据前期的报道，接受恩曲替尼治疗的乳腺癌患者，中位无进展生存期10.1个月，中位总生存期为23.9个月。

　　值得注意的是，STARTRK-2试验是允许中枢神经系统转移(脑转移)患者入组接受治疗的，只是需要定期进行脑部扫描。

　　目前，恩曲替尼及其它NTRK抑制剂，治疗NTRK融合突变的各类实体瘤的临床试验项目正在招募患者，大家可以咨询基因药物汇了解招募详情。

　　重点提示

　　1、正在接受治疗、且对于现有方案获益的患者，通常不建议盲目参加临床试验项目，但您可以联系我们提前了解;

　　2、部分不适合参与相关临床试验项目的患者可能需要考虑其它临床试验方案，您可以咨询基因药物汇，我们会在详细了解您的治疗经过之后，协助您选择下一步方案。