已获批的ROS1抑制剂克唑替尼和恩曲替尼强效对抗非小细胞肺癌,耐药后更多的二代ROS1新药临床试验招募正在进行中

　　恩曲替尼治疗案例

　　肺癌领域抗癌新药的研发上市速度已经快到超乎我们的想象，让越来越多曾经无药可用的患者获得了救赎。

　　22岁的M女士在2020年春天确诊为Ⅳ期非小细胞肺癌，左侧胸腔已经出现了大量积液，并且胸膜上也出现了大量的转移灶。

　　幸运的是，基因检测后发现存在CD74-ROS1融合，医生说，针对这种非小细胞肺癌中常见的融合类型，2019年刚刚获批了一款新药--恩曲替尼可以用于一线治疗，这意味着M女士不用接受化疗，可以直接使用效果更好，副作用更小的靶向药。

　　接受恩曲替尼治疗后M女士的病情得到了快速缓解，第一次复查时就获得了部分缓解，这意味着病灶已经缩小了30%以上。然而治疗9个月时出现了靶向治疗最棘手的问题--耐药，她的病情出现了进展，胸水增加，病灶增大，呼吸困难...

　　由于无法获得劳拉替尼，M女士也拒绝化疗，因此，医生给她尝试了另外一款已获批上市的老牌ROS1抑制剂--克唑替尼。

　　1个月治疗后，M女士的呼吸困难消退，胸片显示胸腔积液减少，耐受良好;

　　3个月治疗后，原发肿瘤显著消退，缩小到仅2cm(图E红色箭头)，胸膜转移瘤几乎完全消退，胸腔积液完全消退。

　　克唑替尼治疗前(A、B、C)和克唑替尼治疗后(D、E、F)CT影像对比

　　医生说，根据临床经验和M女士的案例，克唑替尼可以作为一线接受恩曲替尼治疗的患者的二线治疗选择，尤其是对于没有脑转移的患者。这也给临床中耐药的ROS1患者带来了一种新的治疗方案选择。

　　(注：为保护患者隐私，文中均使用化名，病情及治疗经过略有删减，想查看原文献的可以点击文末链接。)

　　强效对抗ROS1阳性非小细胞肺癌,2款药物已获批

　　ROS1 融合/重排是非小细胞肺癌常见的突变类型之一。中国每年有80多万新诊断的肺癌患者，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占约85%，约2%-3%的晚期NSCLC患者存在ROS1融合，最常见的ROS1融合类型是CD74-ROS1。

　　目前正式被FDA批准用于ROS1融合非小细胞肺癌患者的两款药物就是上文M女士用到的克唑替尼和恩曲替尼。

　　01、克唑替尼

　　2016年3月，美国批准克唑替尼用于一线治疗ROS1突变的非小细胞肺癌患者。2018年3月，吴一龙教授团队开展的OO-1201研究显示127 例接受过三线及以上全身治疗的ROS1阳性晚期NSCLC 东亚患者，客观缓解率(ORR)为71.7%。

　　02、恩曲替尼(Entrectinib、Rozlytrek、RXDX-101)

　　2019年8月16日，FDA加速批准了全球第三款广谱“治愈系”抗癌药Entrectinib上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

　　根据2019年12月发表在“柳叶刀肿瘤学”的最新汇总分析的结果显示，恩曲替尼(Rozlytrek)对ROS1融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的总缓解率(ORR)为77%，中位缓解期(DOR)为24.6个月，颅内ORR为55.0%!

　　耐药后的新选择!二代ROS1抑制剂纷纷登场

　　克唑替尼和恩曲替尼虽然都是强效ROS1抑制剂，临床数据亮眼，但是都面临到耐药的问题，目前还没有获批用于一代ROS1抑制剂耐药后的靶向治疗方案。好消息是，近两年，众多二代ROS1抑制剂取得了众多突破，临床数据超越一代药物，给ROS1融合及耐药的患者带来了全新的选择。

　　注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在ROS1融合，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。

　　01、客观缓解率高达93%!新一代"传奇"抗癌药TPX-0005再创新纪录

　　2021年，新一代广谱抗癌药TPX-0005(Repotrectinib，瑞波替尼)的最新数据在世界肺癌大会上亮相，引起了巨大的轰动，并且在癌友圈中刷屏!在TRIDENT-1的I/II期研究中，对于特定突变的ROS1阳性患者，客观缓解率达到了93%，创下了新的最高纪录，并且超越了“治愈系”抗癌药恩曲替尼，或将成为下一个抗癌“传奇”!

　　这款药物之所以让人印象深刻，最大的三个看点在于：

　　第一，多靶点广谱抗癌。这款全新一代的ROS1，pan-TRK和ALK抑制剂，是一种经过特殊设计的低分子量大环TKI，具有高度选择性，对ROS1，TRKA-C和ALK具有很高的效力。

　　第二，抗癌效力更强。临床证实其抗ROS1能力可以达到克唑替尼和恩曲替尼(Entrectinib，Etreso)的90倍以上!抗TRK的能力是拉罗替尼(Larotrectinib，Vitrakvi)的100倍!

　　第三，能够克服临床中出现的所有已知ALK,ROS1和NTRK耐药问题。

　　对于具有ALK，ROS1或NTRK1–3重排的患者来说，近年来上市的多款靶向药物如克唑替尼，布加替尼，劳拉替尼，恩曲替尼，拉罗替尼已经让生存期显著延长，但是靶向药无法避免的问题就是出现耐药，出现新的突变。比如，在ALK重排的患者中使用艾乐替尼和色瑞替尼治疗后，大约三分之一的患者出现ALK G1202R。在ROS1融合的患者中，接受克唑替尼治疗后三分之一的患者出现现ROS1 G2032R，还有5%的患者会出现ROS1 D2033N。对于NTRK融合的患者接受恩曲替尼治疗后可能出现新的TRKA G595R和TRKC G623R变异。临床上没有很好的治疗方案。repotrectinib的出现让这部分耐药的患者重拾希望!

　　除此之外，Repotrectinib在ROS1、NTRK和ALK阳性的各类实体瘤中显示出强大的抗癌活性，是名副其实的下一代广谱抗癌新星!希望有更多的国内病友们能成功入组，接受这款新药物的治疗，也期待更多的临床数据公布，加快这款药物的上市步伐。

　　02、疾病控制率100%!ROS1阳性非小细胞肺癌患者将迎来新希望

　　在2021年6月7日的ASCO大会上，第二代广谱抗癌药Taletrectinib(DS-6051b / AB-106)公布了最新的用于ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者的二期临床试验数据，引起了巨大的轰动。

　　这项代号为TRUST的Ⅱ期临床研究是上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授牵头，联合国内33家中心，旨在评估下一代ROS1抑制剂Taletrectinib治疗中国ROS1融合阳性NSCLC患者的有效性和安全性。因此，对于国内的患者来说意义重大!

　　而这项研究的惊艳数据也燃爆了ASCO!

　　截止2021年4月8日，共有15例未经过克唑替尼治疗和5例接受过克唑替尼治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者进入TRUST试验组开展治疗，并接受过至少2次肿瘤评估(研究者评估)，结果如下：

　　未经过克唑替尼治疗的患者中(n=15)：客观缓解率(ORR)为93%(14/15)，疾病控制率(DCR)为93%(14/15);

　　曾接受过克唑替尼治疗的患者(n=5)：客观缓解率(ORR)为60%(3/5);疾病控制率(DCR)为100%(5/5)。5例患者中，3例患者ROS1 G2032R耐药突变阳性，且都有肿瘤缩小的表现;这意味着Taletrectinib能够有效的对抗一代ROS1抑制剂产生的耐药问题，给耐药的患者提供了全新的治疗选择。

　　Taletrectinib安全性可控，主要表现为胃肠道不良事件和可逆的AST、ALT升高。

　　(注：目前这项临床试验扔在招募中，做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在ROS1融合，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部申请是否有机会接受新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。)

　　上海肺科医院肿瘤科主任周彩存教授：“Taletrectinib的安全性和疗效性数据为ROS1融合阳性的肺癌患者带来了希望。Taletrectinib在未经克唑替尼治疗的患者中所展现的疗效令人印象特别深刻，在经过克唑替尼治疗的患者中，尽管患者例数有限，但目前5例受试者都有获益表现。”值得一提的是，大会上还分享了两例患者的治疗案例，非常振奋人心：

　　NO.1、强效抗脑转

　　一位49岁的男性患者，确诊为ROS1阳性非小细胞肺癌，既往接受了化疗和克唑替尼的治疗后病情进展，出现脑转移。接受Taletrectinib(600mg，QD)治疗后迅速出现响应，第6周的影像学检查显示脑部转移病灶明显缩小，达到部分缓解状态(PR)。

　　NO.2、有效克服克唑替尼耐药

　　一位38岁的女士确诊为CD74-ROS1融合阳性非小细胞肺癌，之前接受过化疗和克唑替尼的治疗，但是出现了一种新的耐药突变ROS1 G2032，患者接受Taletrectinib(600mg，QD)治疗，在第7周时，肺部肿瘤迅速缩小，评效为部分缓解(PR)，目前该患者仍在接受治疗中。

　　好消息!两大"传奇"抗癌药国内临床招募正式开始

　　好消息是，2021年，这两大抗癌“特药”的中国临床研究已经由国内两大知名癌症中心牵头，正式启动，并且值得一提的是，众多中国大陆受试者通过全球肿瘤医生网抗癌新药招募中心成功入组接受治疗!这意味着，TPX-0005和AB-106已经正式在国内开始开始招募患者了，国内的患者有机会免费接受最前沿抗癌药物的治疗，想参加的患者尽快联系全球肿瘤医生网医学部吧!

　　纳入标准(部分)：

　　1、年龄≥18岁，男性或女性;

　　2、ECOG评分0~1分，预期生存期>6个月;

　　3、局部进展或全身转移性晚期非小细胞肺癌，Ⅲb期或Ⅲc期或Ⅳ期患者，ROS1突变阳性;

　　4、详细纳入及排除标准可咨询全球肿瘤医生网医学部。

　　申请流程：

　　需要申请临床试验的患者需将基因检测报告、病理报告提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估，我们的专家将为您全面分析解读检测报告、推荐新药及用药方案，并匹配适合入组的临床试验项目。

　　注：请将基因检测报告、诊断报告电子版或清晰照片发送至doctor.huang@globecancer.com，邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系。

　　需要提醒大家的是，即使是标准治疗方案失败，也可以尝试进行基因检测，一旦存在ROS1，NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，就可以尝试这些特效的广谱抗癌药。做过基因检测的病友，可以将报告发送至全球肿瘤医生网医学部申请，我们的专家将为您全面分析检测报告，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用。

　　目前已经上市的多款广谱抗癌药：拉罗替尼，恩曲替尼等仍在国内的招募仍在进行，由国内肿瘤领域权威的几家医院率先开展。

　　以前这些美国研发上市的抗癌新药对于国内的患者来说遥不可及，近两年随着国家的重视，加快了各类抗癌药物研发上市的审批速度，让更多国外的新药好药，也能造福国内的癌症患者。希望这款药物能尽快在国内完成临床试验，顺利上市，造福患者。注意:

　　需要特别提醒病友们的是，临床试验并不适合极晚期的患者，比如进展期的脑转移患者，体力评分不佳或卧床不起，肝肾功能低下和贫血较严重者通常无法入组，需要提升免疫，调整身体状态后再进行评估，可以咨询全球肿瘤医生网四叶草营养免疫商城的相关专家寻求改善晚期状态的方案。

　　此外，正在接受正规治疗的早期患者也要多关注新药进展，一旦病情进展，可以寻求新药的临床试验，做过基因检测的病友可以将报告发到全球肿瘤医生网医学部进行解读，寻找适合的新药方案。

　　参考文献：

　　https://www.cureus.com/articles/77225-crizotinib-efficacy-after-progression-with-entrectinib-in-ros1-positive-lung-cancer-a-case-report