基本的抗体药物原理是什么

　　在过去的几十年中，抗体药物彻底改变了癌症治疗的格局。随着分子和蛋白质工程技术的进步，治疗性抗体药物具有更低的免疫原性、更高的特异性和亲和力，以及有效地通过脉管系统分布到肿瘤组织的递送能力。目前已经开发出的抗体药物形式包括但不仅限于单抗、双抗、抗体-药物偶联物(ADC)。

　　抗体药物原理

　　抗体药物会通过多种机制诱导抗肿瘤作用：

　　1、直接中和靶抗原

　　一些抗体药物可以直接靶向肿瘤细胞或TME中的非肿瘤细胞，它们通常可以识别a)生长因子受体或其配体;b)存在于肿瘤脉管系统或其配体上的血管生成受体;c)免疫检查点分子。这些抗体药物的抗肿瘤活性取决于靶抗原在肿瘤细胞上的表达水平和持久性。这些抗体药物诱导靶标发生构象变化、影响空间位阻或促进细胞表面受体的内化和下调，并消除其下游的信号传导。

　　2、与效应细胞结合后引起的细胞杀伤

　　抗体药物会通过其抗原结合结构域Fab和Fc结构域将肿瘤细胞和免疫系统相连接，并引发一系列的免疫反应。包括通过中性粒细胞和自然杀伤(NK)细胞诱导产生的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，通过巨噬细胞诱导产生的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)，以及通过免疫系统的补体途径诱导产生的补体依赖性细胞毒性(CDC)。

　　●抗体依赖性的细胞毒性(ADCC)

　　抗体药物可通过Fc结构域与免疫效应细胞上存在的各种Fcᵧ受体(FcᵧR)相结合，进而来诱导ADCC活性。这些FcᵧR包括了仅在中性粒细胞上表达的FcγRIIa(CD32) 和FcαR1(CD89) 、NK细胞上的FcγRIIIa(CD16)等等。中性粒细胞可以通过脱粒发挥细胞毒活性，导致蛋白酶、细胞因子和肿瘤坏死因子-α(TNFα) 在与靶细胞结合后释放。NK细胞作为免疫细胞的关键组成部分，也可以通过ADCC进行杀伤。抗体药物的Fc与NK细胞上存在的FcγRIIIA(CD16) 和/或FcγRIIC(CD32c) 的相互作用，可以诱导ITAM(基于免疫酪氨酸的激活基序)磷酸化、ZAP-70和Syk激酶依赖性激活PI3K、NF-κB和ERK通路，导致NK细胞信号传导和脱颗粒，进而杀伤靶细胞。此外，NK细胞分泌的IFNγ也有助于募集CLT细胞并裂解靶细胞。

　　●抗体依赖性的细胞吞噬作用(ADCP)

　　与仅表达FcγRIIIa的NK细胞不同，巨噬细胞能够表达所有类型的Fc受体(FcγRI、FcγRII和FcγRIIIa)。因此，巨噬细胞也被认为是抗体介导治疗的主要效应物之一。抗体依赖性的细胞吞噬作用(ADCP)是一种免疫消除机制，抗体药物的Fab段可以靶向肿瘤细胞表面的标志物，Fc段则可以与巨噬细胞上的Fc受体相结合，从而促使巨噬细胞在体内吞噬癌细胞。

　　●补体依赖性细胞毒性(CDC)

　　抗体药物也可以通过Fc结构域与可溶性补体蛋白C1q相互作用，从而介导产生补体依赖性细胞毒性(CDC)。这种相互作用会激活补体级联反应，最终在肿瘤细胞表面形成膜攻击复合物(MAC)，导致细胞裂解。尽管在临床环境中通过CDC抗体杀死肿瘤的机制是有争议的，补体激活更主要的作用可能是通过提高ADCC和ADCP的水平，来促进癌细胞的杀伤。并且这些不同的免疫效应机制是相互关联的，因此也可以以协同的方式增强对肿瘤细胞的杀伤。

　　3、ADC药物

　　抗体药物具有靶向性和稳定性的特点，因此也推动了抗体偶联物的开发，这样可以有助于将细胞毒性分子特异性递送至肿瘤部位，从而克服化学疗法中出现的异位毒性问题。ADC药物可以与肿瘤细胞特异性结合，进而通过受体介导的内吞作用、内体形成以及与溶酶体融合等过程来发挥其活性，从而形成富含酸性和蛋白酶(组织蛋白酶、纤溶酶等)的环境，导致ADC裂解和细胞毒性分子在细胞质中的释放，来阻碍癌细胞的复制机制或微管组装以致细胞死亡。

内容来源:细胞与基因治疗领域