KRAS G12C抑制剂MRTX849(阿达格拉西布、Adagrasib)治疗非小细胞肺癌2个周期,病灶缩小31%,3个脑转移病灶消失

　　脑转移是肺癌发展到中晚期、甚至终末期的表现与标志之一。根据类型的不同，大约20%~70%的肺癌会发展为脑转移。

　　许多驱动基因突变类型的非小细胞肺癌，也有很高的脑转移风险。其中，因EGFR突变导致的非小细胞肺癌，发生脑转移的风险高达44%~63%;ROS1重排或者ALK突变的患者也有约30%~40%的风险;KRAS G12C突变的非小细胞肺癌，发生脑转移的风险在27%~42%。

　　而靶向药物又是非小细胞肺癌治疗重要的基础，因此，脑转移的高风险，对于靶向治疗药物的“入脑活性”提出了很高的要求。

　　KRAS G12C抑制剂:阿达格拉西布

　　阿达格拉西布(Adagrasib，MRTX-849)是一款KRAS G12C抑制剂，也是这个靶点最有潜力的新药之一。这款药物的疗效非常出色，同时，在脑转移疾病的治疗中，也有十分不错的潜力。

　　1、整体疗效:缓解率42.9%,控制率79.5%

　　在KRYSTAL-1试验中，受试患者均为KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者。截至2021年10月15日的统计数据，共计116例非小细胞肺癌患者接受了Adagrasib的治疗。这些患者当中，98.3%接受过前线的免疫治疗和化疗，中位治疗线数为2线。

　　更新的结果显示，Adagrasib治疗的整体缓解率为42.9%，疾病控制率达到了79.5%;中位缓解持续时间为8.5个月，中位无进展生存期6.5个月，中位总生存期12.6个月。

　　2、脑转移疗效:缓解率31.6%,控制率84.2%

　　其中25例脑转移患者，接受治疗的颅内缓解率为31.6%，颅内控制率为84.2%;颅内病灶的中位缓解持续时间尚未达到，中位无进展生存期为4.2个月。

　　这些患者，全身病灶的整体缓解率为35.0%，控制率为80.0%;中位缓解持续时间为9.6个月，中位无进展生存期5.6个月。

　　案例一

　　一名67岁的女性患者，为吸烟者，确诊ⅢA期肺腺癌1个月后开始接受新辅助治疗，方案为卡铂+培美曲塞。但仅在诊断后3个月，患者的肺、淋巴结、椎体及脑部都出现了转移病灶。

　　患者接受了姑息性放疗来控制骨转移的症状，随后加入了KRYSTAL-1试验，开始接受阿达格拉西布治疗。

　　仅接受2个周期的治疗之后，患者的病灶就缩小了31%，颅内的3个病灶也消失，且脑脊液当中的药物浓度较高，证明阿达格拉西布有良好的入脑活性。

　　案例二

　　一名66岁男性患者，有吸烟史，被诊断为转移性非小细胞肺癌，有脑转移。在确诊后的1个月内，患者接受了针对骨转移的姑息性放疗，随后接受了卡铂+培美曲塞+派姆单抗放疗。

　　但很快，患者对于这一方案耐药。随后，患者加入到了KRYSTAL-1试验当中，开始接受阿达格拉西布治疗。

　　2个周期的治疗后，患者的病灶缩小了16.7%，且颅内的3个病灶消失。同样的，患者脑脊液当中的药物浓度较高，证明阿达格拉西布入脑活性良好。

　　曾经"不可成药"的难治突变KRAS

　　KRAS突变涉及的癌症种类非常多。常见的癌种，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等，以及相对罕见的子宫内膜癌、睾丸生殖细胞癌等，都可能因KRAS突变导致。在非小细胞肺癌当中，KRAS的检出率接近EGFR，是非常重要的致癌突变之一。

　　从研究者的角度来说，靶向KRAS的药物研发非常困难，既往研究的药物疗效并不理想，甚至于KRAS一度被视为“不可成药”的靶点;从患者的角度来说，发生了这类突变的患者治疗非常困难，对于许多常用治疗方案不敏感，患者生存期难以保障。

　　KRAS G12C突变是非小细胞肺癌KRAS突变当中最常见的亚型，这部分患者的治疗，长期以来依赖化疗、免疫治疗以及疗效并不理想的靶向治疗。KRAS抑制剂的问世，让这部分患者，尤其是已经尝试过了一线化疗的患者，迎来了全新的治疗选择。

　　目前已经上市的两款KRAS抑制剂，索托拉西布(Sotorasib，AMG-510)治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为37%，疾病控制率为81%，中位无进展生存期为6.8个月，中位缓解持续时间为10.0个月;阿达格拉西布(Adagrasib，MRTX849)的整体缓解率为58%，中位治疗时间为9.5个月，中位缓解持续时间为12.6个月。

　　1、国研KRAS抑制剂-D-1553

　　D-1553是一款益方生物自主研发的口服KRAS G12C抑制剂，在包括非小细胞肺癌在内的多类实体瘤当中具有良好的治疗潜力。

　　此前2022年ASCO大会上，上海胸科医院陆舜教授曾经公开了D-1553治疗多类KRAS G12C突变的实体瘤患者的疗效。结果显示，患者的整体缓解率为40.4%，疾病控制率高达90.4%。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1)KRAS G12C突变，化疗耐药的非小细胞肺癌;

　　2)详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　2、国研KRAS抑制剂-JAB-21822

　　JAB-21822是一款由加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂，目前已经在中国、美国及欧洲多国启动多项针对晚期实体瘤患者的临床试验项目，涵盖了JAB-21822单药以及与SHP2抑制剂、PD-1抑制剂、西妥昔单抗等的联合方案。

　　此前2022年ASCO年会上，研究者公布了JAB-21822治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌的Ⅰ期临床数据，整体缓解率为56.3%，疾病控制率更是高达90.6%。

　　除此以外，在400mg/d及800 mg/d剂量组中，患者的整体缓解率更是达到了66.7%，疾病控制率100%。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1)KRAS G12C突变，确诊后未接受过治疗的初治患者，或一线化疗耐药的非小细胞肺癌;

　　2)详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　重点提示

　　1)正在接受治疗、且对于现有方案获益的患者，通常不建议盲目参加临床试验项目，但您可以联系我们提前了解;

　　2)部分不适合参与相关临床试验项目的患者可能需要考虑其它临床试验方案，您可以咨询基因药物汇，我们会在详细了解您的治疗经过之后，协助您选择下一步方案。