肺癌新疗法,国产CAR-T疗法、PD-1抗体联合CIK治疗、肺癌疫苗解决耐药,众多肺癌前沿疗法一网打尽

　　肺癌是全球发病率最高及死亡率最高的恶性肿瘤，发病率和死亡率分别占全部肿瘤的11.6%和18.4%。其中非小细胞肺癌(NSCLC)患者约占85%，晚期患者既往5年生存率约为5%。

　　铂类化学疗法一直是晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案。但是，化学疗法的毒性和副作用会影响患者的身体健康和生活质量，而且治疗效果有限，在过去十年内没有很大的发展。尽管非小细胞肺癌的治疗随着相应突变患者靶向药物的发展而有所改善，但只有一小部分肿瘤存在这些突变，大多数肿瘤对靶向治疗会产生耐药性。

　　近两年，免疫检查点抑制剂无疑是最成功的肿瘤免疫疗法之一，已经改变了肺癌的治疗前景。在化疗时代，晚期肺癌患者五年生存率极低，仅5%左右。而已有数据显示，部分类型的肺癌患者采用免疫治疗，其五年生存率可高达31.9%，足足提高了6倍!这无疑给更多的患者带来了“免死金牌”。

　　但不尽人意的是，PD-1仅对20%~30%的患者起效，并且产生的中度至严重副作用高达30%，如何让更多的患者能够获益于免疫治疗，如何进一步提升免疫治疗的有效率是肿瘤学家们现在和未来积极探索的方向。

　　近两年来，众多肺癌前沿疗法不断涌现。在即将到来的8月6日~9日期间，国际肺癌研究协会将会召开2022年世界肺癌大会，届时在大会上将公布肺癌免疫治疗领域的最新进展，包括国产CAR-T疗法治疗转移性肺癌、PD-1抗体联合CIK疗法治疗晚期非小细胞肺癌、肺癌疫苗联合PD-1针对部分免疫耐药问题的热门研究届时将逐一揭开“神秘的面纱”，那么就跟随无癌家园小编的步伐先来一睹为快吧!

　　国研aPD1-MSLN-CART扬帆起航,治疗转移性肺癌初见成效

　　间皮素是一种肿瘤相关抗原，在上皮样间皮瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、胆管癌和胃癌等多种恶性肿瘤细胞上过表达，而在大多数正常组织中几乎没有表达。由于其与肿瘤的迁移密切相关，因此可作为一个很好的肿瘤治疗相关靶点。

　　MSLN同样在肺癌等多种实体瘤中高表达，而此次世界肺癌大会上即将公布的aPD1-MSLN-CART，就是一款针对MSLN靶点的CAR-T细胞，它通过嵌合抗原受体修饰T(CAR-T)细胞靶向MSLN阳性肿瘤细胞，同时分泌PD1抗体，发挥双重抗肿瘤作用免疫机制。

　　武汉华中科技大学协和医院董晓荣教授将报告aPD1-MSLN-CART 的I 期临床试验初步结果，展示治疗安全性和有效性。该试验共筛选40例患者，成功纳入5例化疗难治性的转移性肺癌患者，最多输注2个周期的CAR-T产品，完成1个周期输血2例，完成2个周期2例，输血前退出1例。

　　患者治疗后部分缓解(PR)1例，疾病稳定(SD)2例，疾病进展1例。所有患者均未出现细胞因子释放综合征或神经系统症状，无剂量限制性毒性。

　　这项试验初步证实，国研CAR-T产品aPD1-MSLN-CART在化疗难治性转移性肺癌中的具有抗肿瘤活性和安全性，这也为CAR-T疗法治疗实体瘤又带来一项有力的佐证。

　　靶向MSLN(间皮素)的CAR-T细胞疗法及CAR-NK疗法临床试验正在招募患者，有意向的间皮瘤患者及其他实体瘤患者可通过无癌家园医学部提交病理报告、治疗经历及住院小结等资料初步评估是否可以采用此疗法。

　　PD-1敲除的CAR-T疗法首次用于肺癌

　　除了上述世界肺癌大会最新临床研究外，在ESMO肿瘤免疫2018年大会上曾报道了全球首个PD-1敲除的MUC-1 CAR-T治疗晚期非小细胞肺癌初步研究数据，这项研究是由广东药科大学附属第一医院等单位合作开展的。

　　研究初步结果显示，PD-1敲除的MUC-1 CAR-T治疗安全，可耐受，部分患者肿瘤明显缩小，所有入组患者的症状均有所改善。

　　【组合免疫疗法1+1>2】

　　此项研究选择的抗原是MUC-1，研究发现70%以上的非小细胞肺癌患者MUC-1均异常表达，是非小细胞肺癌CAR-T疗法的理想靶点。

　　研究纳入MUC-1阳性晚期非小细胞肺癌患者，以2.5×10 ∧6/kg的剂量输注抗MUC-1，PD-1敲除的CAR-T细胞超过60分钟。

　　【研究结果】

　　ESMO大会报道了6例入组患者的数据，输注CAR-T细胞后的头2周，所有患者的症状均有明显改善，肿瘤显著缩小，其中一例患者肿瘤尺寸由25x19x22mm 缩小到14x10x26mm。安全性方面，没有观察到细胞因子释放综合症(CRS)，而且所有患者都没有记录到其他不良反应。

　　如何寻求CAR-T细胞治疗>>

　　目前急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、甲状腺癌、间皮瘤、卵巢癌等癌种!

　　想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部进行初步评估!

　　细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)联合PD-1治疗,针对晚期非小细胞肺癌

　　在世界肺癌大会上，上海市胸科医院呼吸内科韩宝惠教授团队报告使用国产PD-1单抗特瑞普利单抗联合CIK细胞治疗晚期非小细胞肺癌的安全性和有效性。

　　CIK(细胞因子诱导杀伤)疗法是过继性免疫细胞疗法之一，在以往的临床试验中已显示出一定的效果。PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂(ICIs)和CIK疗法的结合在理论上具有协同作用，因为PD-1单克隆抗体可以恢复T细胞的活性，而CIK细胞是T细胞的一个亚群。既往研究PD-1单克隆抗体联合CIK细胞治疗转移性肾细胞癌取得了较好的临床效果。

　　该试验纳入的是新诊断PD-L1 表达阳性(PD-L1>1%)的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。所有患者分为特瑞普利单抗 + CIK(A 组，n=20)、特瑞普利单抗+CIK+化疗(B 组，n=20)和 CIK+化疗组(C组，n=20)。

　　到目前为止，入组患者共有25例。A组15例患者中有9例(60%)达到部分缓解，4例(26.67%)为疾病稳定。B组9例患者中3例(33.33%)达到部分缓解，5例(55.56%)为疾病稳定。作为对照组，C组迄今已入组1例患者。

　　肺癌疫苗PD-1-Vaxx联合阿替利珠单抗,可减少部分免疫耐药

　　用 PD-1/PD-L1 单抗治疗后产生的原发性或继发性耐药，一直是亟待解决的棘手问题。PD-1 嵌合B细胞肽表位疫苗IMU-201 (PD1-Vaxx)，可诱导体内产生能阻断PD-1信号传导的多克隆抗体，从而具有类似免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用。并且诱导记忆T和记忆B细胞反应，减少肿瘤细胞的免疫逃逸和免疫抑制。

　　IMU-201试验选取单一疗法(I期)或联合阿替利珠单抗(Ib期)治疗有PD-L1表达，既往接受过ICIs治疗，并发生疾病进展的非小细胞肺癌患者作为研究对象。

　　在I期阶段， IMU-201 10 μg剂量组、50 μg剂量组和 100 μg剂量组各招募4 例患者，全部未观察到剂量限制性毒性。

　　在 10 μg剂量组中，完全缓解1例，疾病稳定1例。

　　在 50 μg剂量组中，疾病稳定4例。

　　在100 μg剂量组中，部分缓解1例，疾病稳定2例。

　　肺癌疫苗与PD-1抗体联合治疗，理论上可以克服部分免疫检查点抑制剂的临床耐药问题。此项研究I期结果显示了初步的安全性和疗效，目前将进入Ib期，旨在评估IMU-201与阿替利珠单抗联合使用的疗效，让我们拭目以待。

　　国内首个NK细胞联合PD-1治疗非小细胞肺癌成绩斐然

　　除了上述在世界肺癌大会上即将公布的肺癌前沿疗法外，细胞免疫疗法在非小细胞肺癌治疗领域取得的研究成果可谓数不胜数!

　　人类自然杀伤NK细胞也会表达PD-1，并且也具有延长晚期NSCLC患者生存的潜力，那么，将PD-1或者其他抗体药物和NK联合起来会不会组成抗癌的王炸呢?

　　如抗EGFR的西妥昔单抗，西妥昔单抗可以激活NK细胞的ADCC效应(抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用)，并启动NK细胞的适应性免疫应答。

　　目前这项猜想已被实锤!研究证实检查点治疗与其他NK指导的免疫治疗相结合，可以针对目前对现有疗法无反应的多种类型的肿瘤。

　　近期，一项由广东省蛋白质组学重点实验室姜勇教授团队带领开展的研究，证实了派姆单抗加同种异体NK细胞在先前接受过治疗的晚期NSCLC患者中安全有效。

　　这项研究的结果非常振奋人心，输注扩增的NK细胞后，患者的NK细胞数量显着增加，抗癌效果倍增。

　　1.派姆单抗联合NK细胞疗法的治疗效果是单纯采用派姆单抗治疗组近1倍(客观缓解率：36.5% vs 18.5%)，并且肿瘤显著缩小。

　　2.血液中的循环肿瘤细胞显著减少，肿瘤生物标记物下降，这说明NK细胞能够通过靶向血液中的肿瘤细胞清除体内残余的肿瘤细胞，来防止癌症的复发转移，这对于所有的肿瘤患者都是意义重大的。

　　3.总生存期和无进展生存期显著延长。

　　此外，公认的循环肿瘤细胞(CTC)减少能够反映NK细胞通过靶向血液中的CTC来防止转移并减轻残余肿瘤负荷。此研究是目前所知的第一个研究派姆单抗和NK细胞输注联合使用的安全性和有效性试验，派姆单抗联合NK细胞在先前接受过治疗的PD-L1+晚期非小细胞肺癌患者中提高了生存率。

　　该研究结果表明，将抗PD-1或抗PD-L1抗体与NK细胞联合使用可增强抗肿瘤作用，并为先前接受过PD-L1+晚期治疗的非小细胞肺癌患者提供潜在的治疗策略。

　　未来可期!细胞免疫疗法是攻克癌症的终极武器

　　除了上述提到的细胞免疫疗法外，还有：

　　TCR-T疗法：主要机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR(T cell receptor，T细胞抗原受体)，从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。

　　TILs疗法：简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。

　　CTL疗法(利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者)、其他癌症疫苗等也正在不断改进技术，力求早日攻克癌症。

　　随着CAR-T疗法的获批上市，我国已经正式进入细胞免疫治疗的元年!未来也将有新抗原疫苗的临床研究验证其临床疗效，无癌家园会密切关注相关研究报道。

　　小编相信，在不久的将来，人类利用接种疫苗来预防癌症、战胜癌症不再是梦!

　　小编有话说

　　所以，当肿瘤患者确诊后，千万不要慌，寻找权威的肿瘤专家或医疗机构，详细了解自己的病情，对症治疗，不能偏信民间偏方，更不能相信保健品可以治疗癌症，正规的肿瘤医院，权威的肿瘤专家才是癌症患者最正确的选择!

　　如果您对目前的治疗有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部申请国际会诊。

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