非小细胞肺癌靶向治疗,靶向治疗新时代生物导弹技术抗体偶联(ADC)药物席卷而来

　　“两年前的ASCO会议上，trastuzumab deruxtecan于肺癌治疗的首次亮相，如风暴般向我们席卷而来。”

　　这是来自宾夕法尼亚大学医学教授Corey J. Langer博士的赞誉。

　　从仅有对症处理到有了化疗，再从化疗到靶向治疗，晚期癌症患者已经经历了“从没有药到有药”、“从有药到有更好的药”这两个飞跃。但事实上，癌症的种类繁多，还有很多类型的癌症，还未完全在靶向治疗这个“平台”上站稳脚跟，突然之间，就有了新的治疗选择!

　　还没开始用，靶向药就“落伍”了?一类被称作“抗体-药物偶联物(ADC)”的全新药物，正裹挟着一个全新的时代，席卷而来。

　　晚期癌症治疗的两大飞跃:从无到有、从有到好

　　靶向治疗的关键在于抑制“驱动基因突变”的产物，这是一个非常接近“釜底抽薪”的概念。

　　某一类驱动基因发生了异常，点突变、扩增、过表达、或者与其它基因发生了融合，总之它们功能的“暴走”，让癌细胞得到了不受限制地疯狂增殖的能力。

　　而靶向治疗药物就是针对这些“驱动基因突变”，彻底让这些基因的功能发挥不出来，从而阻断依赖这些基因的癌细胞的增殖与生长，直至癌细胞死亡。这种疗法与化疗不同：化疗药物会无差别阻断所有正在分裂分化的细胞，而靶向药物仅会针对具有某一类或某几类突变的细胞。

　　以几款临床上常用于非小细胞肺癌治疗的靶向药物为例：奥希替尼可以用于治疗EGFR突变的患者，约80%的患者能观察到明显的肿瘤缩小、达到临床部分缓解;克唑替尼可以用于治疗ALK突变或ROS1阳性的肿瘤，同样有约80%的患者达到临床部分缓解;拉罗替尼可以用于治疗NTRK阳性的肿瘤，患者的缓解率超过70%。

　　靶向药物的疗效远远超过了既往的化疗方案，副作用又更小，是一种“更有优势”的疗法。

　　但目前为止，靶向治疗药物还未能完全覆盖所有的非小细胞肺癌。举例来说，目前还未有HER2抑制剂获批非小细胞肺癌的适应症，因此HER2异常的非小细胞肺癌患者，通常会选择的治疗方案有两类：超适应症应用曲妥珠单抗，或使用泛HER抑制剂。

　　就在我们以为，将有一款新药，如拉罗替尼或普雷西替尼等靶向药物一样，横空出世、带来疗效新高的时候，一类“进阶版”的靶向药，冲入赛道!

　　"生物导弹"重装来袭

　　相信大家都听过不少关于“生物导弹”抗体-药物偶联物(ADC)的“传说”。

　　靶向治疗耐药了的患者，用同靶点的ADC，竟然仍有绝大部分患者获益;原本副作用比较重的靶向药物类型，“摇身一变”成了ADC，副作用竟然变少了很多……

　　种种“传说”，让ADC成为了患者们心目中的新“救星”。

　　但是这个“救星”、“生物导弹”，究竟是什么样的药物呢?事实上，ADC是一种在原有靶向或化疗药物的基础上再次升级的药物类型，与原有药物相比，这类药物具有更强的靶向性，对癌细胞的杀伤能力更加精准，因而具备了疗效更好、副作用更小的多种优势。

　　从结构上来说，抗体-药物偶联物(ADC)由单克隆抗体、细胞毒性药物以及两者之间的连接物共3个部分组成。

　　其中，抗体负责“精准制导”，抵达特定的环境(即部分特殊的与癌细胞相关物质浓度较高的部位)之后连接物断裂，释放出作为“武器”的细胞毒性药物(化疗药物或靶向药物)，对癌细胞造成有效的杀伤。

　　这类药物的疗效又如何呢?我们来看3个关键性靶点的ADC的分析。

　　1、HER2:改写"HER2阳性"的概念

　　目前为止，Enhertu(Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201)已经获批了乳腺癌和胃癌的适应症。这款药物在非小细胞肺癌适应症上的效果也很不错，最新研究结果显示，接受治疗的患者中，55%的患者肿瘤有比较明显的缩小，能够达到临床部分缓解的标准。

　　值得重视的另一点是，Enhertu是一款有能力改写“HER2阳性”的概念的突破性新药。

　　在乳腺癌适应症上，Enhertu治疗HER2低表达的患者(免疫组化评分为1+或2+，且不存在HER2基因扩增)，也能使生存期(包括中位无进展生存期与总生存期)几乎翻倍!

　　这是完全超越既往靶向治疗药物(如曲妥珠单抗)的成就!

　　目前这款药物治疗非小细胞肺癌患者的临床试验正在招募，机会非常难得。如果大家希望尝试，可以咨询基因药物汇了解试验详情。

　　如果大家关注第三一共株式会社，可以发现，继Enhertu的成功之后，这家药企迅速开展了多项ADC药物的研发与试验工作，就比如我们将在后面提到的两款药物。

　　再加上Enhertu，这三款已经有试验数据的ADC，一大共同点就在于，它们能够对已经对同靶点靶向治疗药物耐药的患者发挥非常出色的治疗效果——这是非常难得的。

　　再结合ADC本身的特点，只要搭建出了一个被验证为有效的“平台”，那么只要像更换“弹头”一样更换其中的部分药物分子，就能够获得一大批的、疗效同样出色的新药，我们有理由相信，ADC必将成为依附并脱胎于靶向治疗的一种“新时代”的治疗手段。

　　2、HER3:对奥希替尼耐药?缓解率39%

　　Patritumab Deruxtecan(U3-1402)是一款HER3靶点的ADC，目前已经获得了突破性疗法的称号，用于第三代EGFR抑制剂(例如奥希替尼)耐药的患者。

　　如果患者对前线靶向治疗(EGFR抑制剂，包括第一代/第二代/第三代)以及铂类化疗耐药，接受U3-1402治疗，72%的患者疾病能够得到控制，不发生进展;而如果患者明确是接受过奥希替尼治疗以及铂类化疗耐药，U3-1402治疗同样能够使68%的患者保持疾病控制，还有39%的患者肿瘤病灶明显缩小(>30%)，达到或超过临床部分缓解的标准。

　　而且这种疗效是不计患者耐药突变类型的!

　　根据目前的临床试验结果，不论是何种突变类型的第三代EGFR抑制剂耐药后患者，都可以从这款药物的治疗中获益。之前万众瞩目的阿米万他单抗(JNJ-6372，这款药物的临床试验还在招，详情可以联系医学部)也有相似的描述，总之，这些药物都将是EGFR抑制剂耐药患者的希望，并且很可能成为具有“通用价值”的重磅新药。

　　3、TROP-2:对靶向药耐药?缓解率25%

　　Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd，DS-1062)的靶点是TROP-2，同样的，也是一款对于靶向治疗耐药患者有良好治疗潜力的药物。根据目前公开的数据，共计3个剂量组，也就是接受4 mg/kg、6 mg/kg和8 mg/kg剂量治疗的患者，缓解率都能超过20%，最高到25%。

　　当然这款药物还有另一个特点——目前的试验，对于患者TROP-2的表达水平没有要求。如果要求Trop-2的表达，那患者的缓解率更高，能达到35%!

　　这证明，DS-1062有望成为(不论哪种)靶向治疗耐药人群的后线挽救方案!

　　同靶点的ADC，已经上市的Trodelvy，更是在患者当中掀起了一波热潮。这款药物的适应症横跨乳腺癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌，缓解率都非常不错。

　　同时值得关注的一点是，Trop-2这个靶点在部分非常难治的癌症，例如三阴性乳腺癌、小细胞肺癌以及尿路上皮癌等当中，阳性率都非常高。这类药物，尤其是这一靶点的ADC，将为这部分非常难治的患者带来突破性的改变、全新的希望。

　　ADC的潜力真的很惊人。

　　小汇有话说

　　化疗是癌症治疗最基础的手段之一，广泛适用于多类癌症，相对来说并“不挑人”。但与其后的靶向治疗、免疫治疗等精准治疗手段相比，化疗的不良反应更强，很多时候会无差别地伤害一些正常的人体细胞。

　　正是因此，“超越化疗”成为了许多新疗法的目标。凭借一些独特的靶标，以及近几年诞生并蓬勃发展的ADC(抗体-药物偶联物)，“无化疗”终于成为了一个有可能达成的目标。

　　ADC，这类全新的药物，正裹挟着一个癌症治疗的全新时代，向我们席卷而来。