奥希替尼耐药了还有什么药可用,10款EGFR临床试验新药招募非小细胞肺癌患者的活动正在进行中

　　肺癌是世界“第一大癌种”，每年导致约180万患者死亡。根据美国SEER数据库2022年公布的数据，55%的肺及支气管癌患者，确诊时已经发生了远处转移，也就是病理分期为Ⅳ期。而这部分患者当中能够生存5年的比例，仅为7%。

　　非小细胞肺癌是肺癌当中占比超过85%的主要病理分型。许多统计数据，包括来自中国的数据都表明，转移性非小细胞肺癌患者生存期超过5年的比例只有不到10%。也就是说，在现有的、比较普及的方案治疗之下，10位非小细胞肺患者，最终很可能只有1位能活到5年以后!

　　目前，非小细胞肺癌的治疗主要依赖靶向治疗以及免疫检查点抑制剂治疗。能够检出可用于靶向治疗的驱动基因突变，或者PD-L1表达水平较高的非小细胞肺癌患者占比很高，但仍然有相当数量的患者，因为不符合上述任何一种情况，仅能够选择化疗。

　　奥希替尼耐药,EGFR突变患者靶向治疗的"休止符"

　　2015年，奥希替尼首次获得FDA批准上市，2017年继续获批在中国上市。自此之后，“1+3”“2+3”的序贯方案成为了EGFR突变非小细胞肺癌的标准策略。

　　但是随着奥希替尼应用的普及，很快，另一个问题开始逐渐显露——奥希替尼耐药之后，患者该如何治疗?

　　尽管能够破解一二代EGFR抑制剂最常见的突变T790M，同时也在避免耐药方面做出了卓有成效的努力，但第三代EGFR抑制剂同样存在发生进一步耐药的可能。Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变是第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变类型，约占20%~40%左右。目前已有的药物对于此类患者治疗效果欠佳，市场需求再次出现空白。

　　一位55岁的肺腺癌女性患者，因为对第一代药物耐药，从2018年1月开始使用奥希替尼治疗。但治疗12个月后，患者对奥希替尼耐药，疾病再次进展。此时患者仅能选择化疗方案，但在两个周期的白蛋白紫杉醇和6周的卡铂治疗之后，患者没有任何的缓解，最后只能放弃了治疗。

　　如今已经是3年后，在奥希替尼更大范围地普及之后，用于治疗奥希替尼耐药后患者的方案也开始逐渐走上了临床。针对这一突变型的新药已经投入了临床试验当中，国内外都有布局，相信会在不久的未来交出一份令人满意的“答卷”。

　　1、首款获批上市的ex20ins药物-阿米万他单抗

　　阿米万他单抗(Amivantamab，JNJ-6372)这款药物很有特点，属于EGFR/MET双特异性抗体，即这款药物能够同时用于抑制EGFR和MET这两类靶标(蛋白质)，并用于特定癌症患者的治疗。

　　独特的靶标组合，为这类药物带来了区别于其它EGFR抑制剂的独特应用前景。在EGFR ex20ins这个适应症上，阿米万他单抗成为了首款获批的靶向治疗药物，于2021年5月22日首次获得FDA的批准。

　　此前，在2022年ASCO大会上，阿米万他单抗联合拉泽替尼治疗奥希替尼耐药患者，33%的患者病灶明显缩小、且缩小比例超过30%。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1)ECOG评分0~1分，具备充分的器官功能;

　　2)组织学或细胞学证实转移性或不可切除的EGFR突变NSCLC(EGFR 19号外显子缺失或L858R)在经奥希替尼/或其他已批准的第三代TKI和铂类药物二联化疗治疗后疾病进展;

　　3)详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　2、EGFR/c-MET双抗-EMB-01

　　EMB-01是一款新型的EGFR/c-MET双特异性抗体。这款药物最大的特点在于，和同类的阿米万他单抗(JNJ-6372)一样，EMB-01也有治疗奥希替尼耐药后患者的潜力，尤其是可以用于治疗耐药后发生了C797s突变的患者。我们非常期待这款国产EMB-01在这一适应症上的表现。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1)所有患者均必须具有EGFR和/或c-MET异常的书面证据;

　　2)ECOG评分0~2分，具备充分的器官功能;

　　3)预计生存期≥3个月;

　　4)经标准治疗(包括铂类药物治疗)后疾病进展或对标准治疗不耐受且携带EGFR突变和/或c-MET异常的NSCLC患者，以及已接受过FDA/卫生当局批准的针对该适应症(即奥希替尼)的治疗(如可以得到该药物)且出现疾病进展或不耐受的T790M突变患者;

　　5)、详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　3、第四代EGFR抑制剂-DAJH-1050766

　　DAJH-1050766也是一款国研的第四代EGFR抑制剂。2022年1月获得中国国家药品监督管理局药品审批中心批准，正式开展DAJH-1050766片在晚期非小细胞肺癌患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1)既往经现有疗法治疗后疾病进展或不能耐受、无法接受或缺乏标准治疗的晚期NSCLC患者(注：包括经检测或出具既往检测报告确认具有EGFR敏感突变、ALK阳性、ROS1阳性等基因异常的患者);

　　2)携带EGFR C797S突变和/或ALK阳性的晚期NSCLC患者：

　　　　①既往经EGFR-TKI抑制剂(包括以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI)治疗后疾病进展携带C797S的晚期NSCLC患者;

　　　　②一种或多种以上ALK抑制剂治疗失败或不耐受，或各种原因使用不了ALK抑制剂的患者，以及化疗失败或不耐受的患者;

　　　　③携带有EGFR和ALK共突变的患者。

　　3)详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　【重点提示】

　　1、正在接受治疗、且对于现有方案获益的患者，通常不建议盲目参加临床试验项目，但您可以联系我们提前了解;

　　2、部分不适合参与相关临床试验项目的患者可能需要考虑其它临床试验方案，您可以咨询基因药物汇，我们会在详细了解您的治疗经过之后，协助您选择下一步方案。

　　非小细胞肺癌"难治"突变,亟需新药

　　在非小细胞肺癌的诸多EGFR突变亚型当中，EGFR外显子19缺失(ex19del)和外显子21 L858R突变属于“敏感突变”，对于EGFR抑制剂敏感。

　　其中ex19del在所有EGFR突变中约占45%，L858R约占40%，所以也被称为“常见突变”。除此以外所有的EGFR突变亚型都被叫做“罕见突变”，多数情况下接受现有的EGFR抑制剂治疗的效果不理想。在罕见EGFR突变当中，大约50%左右(部分统计研究结果)为EGFR外显子20插入(ex20ins)突变。

　　以ex20ins突变为例。这部分突变的患者接受阿法替尼(一款第二代EGFR抑制剂)治疗，仅有8.7%能够达到缓解，患者也仅能保持约2.7个月的无进展生存;中国的现实世界研究结果也显示，患者接受各代EGFR抑制剂治疗的疗效仅能持续约2.9个月，甚至不如化疗的6.4个月。对于超过半数的ex20ins患者来说，靶向治疗方案的效果，仅仅是“续命”了两个多月。

　　一些新药、新方案的问世，扭转了这样的困境。

　　其中阿米万他单抗(Amivantamab，JNJ-6372)和莫博替尼(Mobocertinib，TAK-788)两款药物已经获得了FDA的批准，其它部分药物的临床试验也在推进中。

　　1、EGFR/MET抑制剂-莫博替尼

　　莫博替尼(Mobocertinib，TAK-788)是第二款获批用于EGFR外显子20插入(ex20ins)突变患者的靶向治疗药物，于2021年9月15日获得FDA的批准。

　　莫博替尼属于EGFR/MET双特异性抗体，即这款药物能够同时用于抑制EGFR和MET这两类靶标(蛋白质)，并用于特定癌症患者的治疗。

　　莫博替尼治疗已经接受过铂类化疗且疾病进展的EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌患者，整体缓解率为28%，中位缓解持续时间17.5个月，中位无进展生存期为7.3个月，中位总生存期24.0个月。

　　这个生存期，远远超过了既往化疗方案的数据!

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1)患者年龄≥18岁，男性或女性患者;

　　2)ECOG评分0~1分，具备充分的器官功能;

　　3)预计生存期≥3个月;

　　4)组织学或细胞学证实的不适合针对性治疗的局部晚期、复发性或转移性(Ⅳ 期)非鳞状细胞非小细胞肺癌，EGFR外显子20插入突变;

　　5)详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　2、第三代EGFR抑制剂-伏美替尼

　　来自中国的伏美替尼是一款疗效非常出色的第三代EGFR抑制剂。与经典的同类药物奥希替尼一样，伏美替尼已经完成了二线治疗(EGFR T790M突变患者的治疗)、一线治疗(与第一代EGFR抑制剂吉非替尼头对头)两项临床试验，均取得了非常出色的疗效数据。同时，在ex20ins这个适应症上，伏美替尼还取得了比奥希替尼更出色的数据!

　　在ESMO大会上，伏美替尼曾经公布过一项针对ex20ins的疗效数据，令人眼前一亮。

　　队列1的10例患者，都已经接受了至少1次评估，截至2021年4月30日，中位治疗时间目前是3.5个月，其中7例患者已经达到了临床部分缓解，也就是说当前的临床缓解率是70%!其中5例患者的缓解已经得到了确认，2例患者正在等待进一步的确认。

　　所有10例患者都观察到了靶病灶的缩小，比例从3%到72.3%不等，当前的疾病控制率高达100%!

　　作为初步研究结果，这个70%和100%可以说是相当的令人鼓舞，有在这个适应症上超越奥希替尼的强大潜力。当然，由于目前公开的仅为小样本的试验结果，因此我们更多地是在期待这款药物的潜力，并期待进一步的试验数据公开。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1)患者年龄≥18岁，男性或女性;

　　2)筛查时患者ECOG评分0~1分，具备充分的器官功能;

　　3)预计生存期>12周;

　　4)经组织或细胞学病理确诊的原发性非小细胞肺癌(NSCLC)，且组织学类型主要是非鳞状细胞，经实验室检测证实EGFR外显子20插入突变阳性;

　　5)若患者已经接受过针对晚期或转移性疾病的抗肿瘤治疗，应已经确定为影像学进展;

　　若患者为初治患者，应在首次用药前未经过任何系统性抗肿瘤治疗，且不适合手术或放疗;若有辅助或新辅助治疗，完成时间距离首次疾病进展的时间>6个月;

　　6)详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　4、难治突变新药-JMT101

　　JMT101是一款由我国药企自主研发的EGFR-TKI药物，数据进行相关结构优化的第二代抗体药物，对糖基化末端进行了相关修饰，相比经典的西妥昔单抗，药物亲和力提高了近6倍，抗肿瘤活性明显提升。

　　目前，这种药物在结直肠癌的治疗中已经取得了比较理想的试验数据，根据2020年ASCO上公布的数据，接受JMT101联合联合mFOLFOX6治疗的患者，客观缓解率达到57.1%，疾病控制率更是达到了100%。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1)患者年龄≥18岁，性别不限;

　　2)ECOG评分0~1分，具备充分的器官功能;

　　3)预计生存期≥3个月;

　　4)经组织或细胞学病理确诊的ⅢB~Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)，不适合进行根治性手术或放疗，且证实携带EGFR 外显子20插入突变(包括重复突变)，既往至少接受过局部晚期或转移性疾病的含铂化疗失败(治疗期间或之后疾病进展，或毒性不耐受)，无论是否联合免疫检查点抑制剂或贝伐珠单抗等抗血管生成药物;

　　5)若既往接受过新辅助或辅助化疗，治疗期间或治疗结束后6个月内复发或转移者亦可入组;

　　6)详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　4、新型ex20ins抑制剂-舒沃替尼

　　舒沃替尼(DZD9008)是一款新型EGFR/HER2 ex20ins抑制剂，对于EGFR外显子20插入突变以及HER2外显子20插入突变都具有较强的选择性。这是一款口服药物，用药简单，患者接受起来更舒适。

　　根据2021年ASCO大会上公布的数据，既往接受过靶向治疗的EGFR/HER2 ex20ins突变非小细胞肺癌患者，接受舒沃替尼治疗，整体缓解率为41.9%，疾病控制率为90.3%。

　　也就是说，接受治疗的患者当中，近40%的患者病灶缩小超过30%，还有近90%的患者疾病能够维持住不进展。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1)患者年龄≥18岁;

　　2)ECOG评分0~1分，具备充分的器官功能;

　　3)预计生存期≥12周;

　　4)经组织或细胞学病理确诊的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，携带EGFR 外显子20插入突变;

　　5)接受过至少一线但不超过三线的系统性治疗(需其中任意一线含铂化疗后进展或不能耐受);

　　6)详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　5、新一代EGFR抑制剂-福沃替尼

　　福沃替尼(FWD1509)是一款口服的小分子EGFR不可逆抑制剂，可强效抑制各类EGFR ex20ins突变，并且对EGFR常见突变(ex19del、L858R)和耐药突变(T790M)均有较强抑制活性，同时对野生型EGFR抑制活性较低，具有较好的安全治疗窗口。

　　另外，FWD1509能够高效地透过血脑屏障，具有良好的治疗脑转移病灶的潜力。

　　目前的临床前研究当中，福沃替尼展现出了良好的安全性、抗肿瘤疗效，是非常有潜力的新一代EGFR抑制剂。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1)EGFR外显子20插入突变(ex20ins)的非小细胞肺癌患者，未使用过第三代EGFR抑制剂;

　　6)详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　7、1~3代耐药同样有希望获益-HTMC0503片

　　HTMC0503片对于EGFR罕见突变(ex20ins、G719X、S768I、L861Q)以及HER2 ex20ins都有一定的治疗潜力。这一药物的试验特点在于，即使患者对于现有的1~3代EGFR抑制剂耐药，也同样有希望获益。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1)患者年龄≥18岁，且<75岁，男女不限;

　　2)ECOG评分0~1分，具备充分的器官功能;

　　3)预计生存期≥12周;

　　4)组织学或细胞学确认的晚期恶性实体肿瘤患者(优先纳入晚期非小细胞肺癌EGFR突变阳性包括 外显子20插入突变、外显子18 G719X突变、外显子19缺失，外显子21 L858R或L861Q突变，外显子20 S768I或T790M，及HER2外显子20突变阳性)，经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗者，或因任何原因无法接受标准治疗者;

　　5)接受过至少一线但不超过三线的系统性治疗(需其中任意一线含铂化疗后进展或不能耐受);

　　6)详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　8、专注难治罕见突变-苏特替尼

　　苏特替尼是一款专门针对罕见、难治EGFR突变的国产靶向药物。这款药物在多种对现有的1~3代EGFR抑制剂不敏感的突变，如EGFRL861Q、G719X及S768I突变的治疗中，有一定的潜力。目前这项临床试验还在推动当中，未公布试验数据。

　　【重点提示】

　　1、正在接受治疗、且对于现有方案获益的患者，通常不建议盲目参加临床试验项目，但您可以联系我们提前了解;

　　2、部分不适合参与相关临床试验项目的患者可能需要考虑其它临床试验方案，您可以咨询基因药物汇，我们会在详细了解您的治疗经过之后，协助您选择下一步方案。