结直肠癌免疫治疗和结直肠癌靶向治疗是结直肠癌精准治疗的两个必须了解的方向

　　大家近几年在结直肠癌这类癌症的新闻里，看到多少个“100%”或者接近100%的数据了?

　　2020年ASC大会上，JMT101联合mFOLFOX6方案治疗EGFR ex20ins的结直肠癌患者疾病控制率高达100%;2021年ESMO大会上，阿达格拉西布联合曲妥珠单抗方案在KRAS G12C的结直肠癌当中也取得了高达100%的疾病控制率;不久前，《新英格兰医学杂志》上刊发多塔利单抗(多斯塔利单抗，Dostarlimab)治疗14位dMMR的局部晚期直肠癌患者，得到了100%的完全缓解率。

　　这几款药物，尤其是其中的多塔利单抗这款PD-1抑制剂，在结直肠癌患者当中引起了巨大的关注。

　　这一次，基因药物汇就来针对这些结直肠癌的新靶向药物、新免疫药物以及新治疗方案，给大家讲一讲结直肠癌的精准治疗。

　　结直肠癌免疫治疗

　　提到结直肠癌的免疫治疗，最受关注的当然是近期大热门的多塔利单抗。

　　不久前，《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine)上发表了一篇研究报告，PD-1抑制剂Dostarlimab(Jemperli)，中文名又叫多塔利单抗或多斯塔利单抗，治疗14位错配修复缺陷(dMMR)的局部晚期直肠癌患者，得到了100%的完全缓解率。

　　这个数据非常的令人振奋!

　　不过呢，其中必须关注的一点是，接受治疗的必须是dMMR的患者，也就是错配修复功能缺陷的患者。这部分类型的患者在所有结直肠癌当中占比仅有约10%~15%，比EGFR突变的检出率都要低不少，并不像大家所想象的那样，对所有(结)直肠癌都能有那么好的疗效。

　　1、MSI-H或dMMR

　　目前，已经获批了结直肠癌适应症的PD-1抑制剂有派姆单抗，可以作为微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复障碍(dMMR)患者的一线治疗选择。43.8%的患者对于这一方案有响应、即病灶缩小超过30%，48.3%的患者能够在接受治疗的情况下维持超过2年的无进展。

　　纳武单抗联合伊匹木单抗的“O+Y”方案也可用于治疗MSI-H或dMMR的患者，54.6%的患者有响应、即病灶缩小超过30%。

　　新晋的PD-1抑制剂“明星”多塔利单抗同样获得了NCCN指南的推荐，用于MSI-H或dMMR的患者。

　　总得来说，存在微卫星不稳定性高(MSI-H)，或者错配修复障碍(dMMR)这两种表现的患者，已经有了一些效果比较理想的治疗手段。但是微卫星稳定(MSS)的患者，以及没有错配修复缺陷的患者，治疗手段是不够理想的。

　　针对这部分患者，一些方案做出了尝试。

　　2、非MSI-H或dMMR的患者

　　一些前期的研究结果显示，卡培他滨与贝伐单抗的组合能够诱导免疫刺激作用，因此，一项用于评估派姆单抗+卡培他滨+贝伐单抗组合方案的Ⅱ期试验投入了临床。

　　结果很难说是否足够理想：9%的患者病灶缩小超过30%，但是有70%的患者没有出现进展。

　　另一项试验使用了派姆单抗+乐伐替尼的组合，22%的患者病灶缩小超过30%。

　　但对于这部分的患者来说，疗效最理想、潜力最大的其实不是免疫检查点抑制剂，而是另一类重要的靶向治疗药物——靶向药物。

　　结直肠癌靶向治疗

　　为结直肠癌奠定了靶向治疗基础的是EGFR抑制剂，尤其是其中的帕尼单抗(2005年获批)以及西妥昔单抗(2006年获批)。这一次，基因药物汇将从结直肠癌EGFR抑制剂耐药当中最常见的KRAS突变入手，带大家了解一些非常值得结直肠癌患者尝试的、正在进行临床试验的靶向治疗新药。

　　KRAS:新药新方案,疗效更新

　　KRAS是结直肠癌中阳性率最高的突变类型，可以达到32%~40%。但针对这一靶点，临床上长期缺乏精准医疗方案，患者预后较差。

　　许多研究已经证实，KRAS突变的存在，可能导致包括EGFR抑制剂等在内的其它药物疗效降低，是很多已经获批的EGFR抑制剂药物的禁忌症。

　　在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案(中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月)，在非RAS突变的患者中也有相似的获益(中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月);但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短(中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月)。

　　去年的时候，两款KRAS抑制剂震撼上市，先后获批了非小细胞肺癌的适应症，让结直肠癌的患者也看到了希望。而就在不久前，另一种新的药物组合，为这部分癌症的治疗开创了全新的思路。

　　1、KRAS+EGFR:缓解率几乎翻倍

　　使用KRAS抑制剂是一个不错的思路，但在结直肠癌的治疗当中，光凭借KRAS抑制剂的“力量”似乎还不足够。近期，使用KRAS抑制剂Adagrasib联合EGFR抑制剂西妥昔单抗，双靶向方案治疗KRAS突变结直肠癌的临床试验亚组公开了结果，联合方案的缓解率几乎达到了单药方案的两倍!

　　根据2021年ESMO大会上公开的结果，使用Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变结直肠癌的整体缓解率为22%，疾病控制率为87%;而使用Adagrasib联合西妥昔单抗，KRAS抑制剂+EGFR抑制剂的双靶向方案，整体缓解率为43%(最终纠正为39%)，疾病控制率为100%!

　　2、Adagrasib:控制率94%

　　Adagrasib的Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验(NCT03785249)所纳入的患者均为KRAS G12C突变阳性、无法切除或转移性的非小细胞肺癌或结直肠癌患者，接受Adagrasib单药治疗。

　　在所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中，Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%，疾病控制率更是高达96%和94%;在其它实体瘤的治疗中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例，均达到了临床部分缓解，2例阑尾癌患者疾病稳定，全部6例患者均在继续接受治疗。

　　3、AMG510:控制率76.2%

　　Sotorasib(AMG510)是首款抵达临床阶段的KRAS G12C抑制剂。根据已经发布于2020年ESMO大会亚洲分会上的数据，AMG510在多种消化系统肿瘤的治疗中展现出了良好的安全性与初步疗效。

　　Ⅰ期的CodeBreaK 100试验结果显示，AMG510治疗42例KRAS G12C突变型结直肠癌(大肠癌)患者，缓解率7.1%，疾病控制率达到了76.2%。绝大多数患者对于治疗的耐受性良好，并未发现剂量限制性毒性、严重或致命的不良事件以及会导致治疗中断的不良事件。

　　BRAF:联合方案成为发展主流

　　BRAF突变在转移性结直肠癌中的阳性率大约在10%~15%，同样也是一个非常重要且难治的类型。长期以来，BRAF都是结直肠癌靶向治疗的重要靶点之一。

　　针对这一靶点的已经获批的药物比较多，而近期的研究主流，更是集中在了这些药物与其它靶向药物、免疫检查点抑制剂药物的联合方案上。

　　1、BRAF+EGFR:缓解率10倍

　　西妥昔单抗在结直肠癌治疗中的地位，从上一个靶点的研究中相信大家已经有了一定的认知。除了KRAS，西妥昔单抗在与BRAF抑制剂的联合当中也发挥了非常重要的效果。

　　近期，FDA批准了西妥昔单抗与康奈菲尼(一款BRAF抑制剂)的联合用药方案，用于治疗BRAF V600E突变的转移性结直肠癌成年患者(经治)。

　　这两款药物的联合用药方案，治疗患者的中位总生存期为8.4个月，而接受伊立替康+西妥昔单抗或FOLFIRI+西妥昔单抗治疗的患者仅有5.4个月。

　　中位无进展生存期的差异更加显著，分别是4.2个月与1.5个月。对照方案治疗的患者，更倾向于在治疗的早期发生进展。

　　缓解率也同样，分别为20%和2%，受西妥昔单抗+康奈菲尼方案的优势非常显著，患者中位缓解持续时间为6.1个月。

　　2、BRAF+EGFR+MEK:缓解率13倍

　　BEACON CRC试验还分析了康奈菲尼+西妥昔单抗+binimetinib(比美替尼，一款MEK1/2抑制剂)三联方案治疗的效果，患者中位无进展生存期为4.3个月，整体缓解率为26%，优势更大!

　　除此以外，根据2021年欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤虚拟世界大会上提交的最新数据，使用康奈非尼+binimetinib+西妥昔单抗三联方案一线治疗BRAF V600突变型转移性结直肠癌，整体缓解率47.8%，疾病控制率88%。

　　3、BRAF+EGFR+PD-1:控制率96%

　　这同样是基于康奈菲尼+西妥昔单抗组合的衍生方案，采用的是康奈菲尼+西妥昔单抗+纳武单抗的双靶向+免疫组合，治疗难治性微卫星稳定(MSS)、BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者，数据在2022年胃肠道研讨会(GI)期间公开。

　　结果非常出色，三联方案治疗的患者，整体缓解率为50%，疾病控制率更是高达96%。

　　EGFR:难治靶点得到重视

　　提到结直肠癌的EGFR抑制剂，最经典的自然是西妥昔单抗，上面几个靶点的联合用药方案中都离不开西妥昔单抗。但除了这款药物以外，另一类专门针对部分EGFR突变亚型的药物，正逐渐成为研发的重心。

　　1、JMT-101:控制率最高100%

　　我国自主研发的JMT-101，已经在结直肠癌的治疗中取得了比较理想的试验数据。根据2020年ASCO上公布的数据，接受JMT101联合联合mFOLFOX6治疗的患者，整体缓解率达到57.1%，疾病控制率更是达到了100%。

　　HER2:耐药患者也有新方案

　　HER2一直是转移性结直肠癌重要的治疗靶点。对于RAS及BRAF突变阴性的转移性结直肠癌患者来说，HER2扩增的检出率大约在5%左右。

　　存在这类异常的患者使用EGFR抑制剂的效果并不理想;一部分原本为EGFR突变的患者，正是因为发生了HER2扩增而逐渐出现对EGFR抑制剂的获得性耐药。但目前临床指南并未针对这类患者进行有针对性的治疗方案推荐。

　　就在今年的ESMO大会上，一项针对经治的HER2阳性结直肠癌患者的临床试验吸引了我们的注意。这项试验采用了两款HER2抑制剂联合应用的方案，使用图卡替尼(Tucatinib，Tukysa，妥卡替尼)联合曲妥珠单抗(Trastuzumab，Herceptin)，在这部分患者中取得了非常不错的疗效。

　　根据Ⅱ期MOUNTAINEER试验的数据，中位随访20.7个月时，接受图卡替尼+曲妥珠单抗联合方案治疗的84例患者，整体缓解率为38.1%，中位缓解持续时间12.4个月，中位无进展生存期8.2个月，中位总生存期24.1个月。

　　目前，针对这一适应症的研究很多。

　　此前曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗的临床试验当中曾取得28%的临床缓解率;曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的MyPathway试验当中取得了32%的整体缓解率，中位无进展生存期为2.9个月，中位总生存期为11.5个月。

　　如果结直肠癌患者发现HER2扩增，希望尝试此类临床试验项目，可以咨询基因药物汇了解详情，获取进一步的帮助。