多种靶向药耐药都是因为PI3K/Akt/mTOR这组基因发生了突变,PI3K/Akt/mTOR抑制剂有哪些

　　根据美国癌症协会的估计，大约90%以上的肿瘤归因死亡受到了耐药的影响。

　　一些“枢纽性”的基因或信号通路的异常，对于耐药的影响更大。以肺癌为例，已经有研究将PI3K/Akt通路的异常列为肺癌发生转移和耐药的“首要元凶”。

　　那么这些患者可以如何治疗呢?这一次，基因药物汇就来带大家一起了解一下与癌症发生关系密切的PI3K/Akt/mTOR信号通路，以及相关靶向治疗药物和临床试验。

　　关键性的细胞信号"枢纽",人类癌症最常见的突变之一

　　大部分癌症的发生，都可以归结到某个基因、某种蛋白质的异常。其中，PI3K/Akt/mTOR这个信号通路，由于它在各类正常细胞的周期调控当中都发挥着非常重要的作用，承担着“枢纽”的地位。

　　当这个通路被激活的时候，细胞会持续增殖、减少凋亡。正常情况下能够促进成体干细胞、尤其是神经干细胞的分化、生长和增殖，异常情况下就变成了癌细胞的增殖与病灶的增大。

　　PI3K/Akt/mTOR通路的异常激活，是人类癌症最常见的原因之一。许多常见的癌症，例如肺癌(尤其是小细胞肺癌)、乳腺癌(尤其是HER2阴性乳腺癌)、结肠癌、尿路上皮癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌等等。

　　除此以外，PI3K/Akt/mTOR通路的异常激活还与大量的癌症耐药有关。举例来说，EGFR(HER1)和HER2这两类蛋白质发生作用的阶段都位于PI3K/Akt/mTOR通路的上游，直接导致的结果就是，当患者发生PI3K/Akt/mTOR通路异常激活时，使用EGFR或HER2抑制剂是得不到治疗效果的。

　　我们都知道小细胞肺癌的各类常见驱动基因突变频率都非常低，患者接受大多数已经上市的靶向治疗药物的效果都不理想，其中一大原因就是小细胞肺癌当中PI3K/Akt/mTOR通路的异常激活尤其常见。小细胞肺癌当中近90%为主动或被动吸烟者，而烟草致癌物会诱导Akt的活化和肺癌的发生。这部分患者不仅会对EGFR抑制剂、HER2抑制剂耐药，还会对其它常用的靶向药物，例如伊马替尼等耐药。

　　大家可以这样理解——污染源在下游，却只治理上游;那么即使上游把水流清理得很干净，经过下游的污染源之后，最终流出来的水仍然是被污染了的。

　　而用于这类患者的治疗，目前临床上值得关注的有四大类靶向治疗药物。

　　PI3K抑制剂

　　目前已经上市的PI3K抑制剂有三款，其中两款的适应症主要为血液系统肿瘤，另一款针对的适应症是实体瘤当中的乳腺癌。

　　1、阿培利司(Alpelisib)

　　2019年5月24日，FDA批准Piqray (alpelisib，代号BYL719)与氟维司群联合用于治疗绝经后妇女，具有激素受体阳性，HER-2阴性(HR + / HER2-)，已基于内分泌治疗的经基因检测证实存在PIK3CA突变，晚期或转移性乳腺癌的男性和女性。

　　Piqray是第一个也是目前唯一一个获批用于这部分乳腺癌患者的靶向药。

　　2、Idelalisib(Zydelig)

　　Idelalisib获批的适应症包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。一些研究也认为，这款药物有预防脑转移的效果。

　　3、Umbralisib(UKONIQ)

　　Umbralisib是一款今年年初刚刚获批的新药，FDA于2月5日加速批准了其边缘区淋巴瘤及滤泡性淋巴瘤的适应症。

　　Umbralisib是一款PI3Kδ与CK1-ε双靶点抑制剂，曾经在边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤两个适应症上获得孤儿药称号，并在边缘区淋巴瘤适应症获得了突破性疗法指定。

　　目前多款这一靶点的靶向治疗药物临床试验正在招募患者，如果大家希望尝试临床试验，可以咨询基因药物汇获取帮助。

　　Akt抑制剂

　　Akt这个靶点更是整条通路当中的核心，Akt1~3突变在所有人类癌症当中的占比约为3%~5%。这个靶点和EGFR的关系比较大，其中Akt2是EGFR信号通路当中的一个组成部分，在部分癌症，例如高达60%的胰腺癌活检标本当中存在过表达。因此，在针对性药物问世之前，这部分患者通常有可能会考虑采用其它相关靶向药物治疗。

　　不过，近几年，越来越多的Akt抑制剂开始走入临床试验，其中大部分适应症集中于乳腺癌(HR+/HER2-或三阴性)和前列腺癌，也包括一部分卵巢癌、肾癌、肠癌及实体瘤项目。

　　如果大家希望尝试这一靶点药物的临床试验项目，可以咨询基因药物汇获取帮助。部分项目允许标准治疗失败或无标准治疗方案的晚期患者入组。

　　mTOR抑制剂

　　由于机制原因，除原发以外，一部分EGFR耐药的患者会发生mTOR突变，而mTOR抑制剂治疗KRAS突变的患者也可能取得一定的效果。

　　和上面两种相比，mTOR抑制剂的应用就比较广了。目前已经上市的有依维莫司(Everolimus)、替西罗莫司(Temsirolimus)，适应症覆盖了乳腺癌、胰腺癌、肾癌、头颈部肿瘤。

　　PI3K/Akt/mTOR双靶点抑制剂

　　研究发现，靶向PI3K/Akt/mTOR通路的、不同源的分子化合物，可以发挥出协同效果，提升疗效。基于此，能够同时靶向PI3K/Akt/mTOR通路不同成分的新化合物陆续被开发了出来。

　　举例来说，部分化合物能够同时抑制PI3K的β、δ及γ不同亚型，也有化合物能够同时靶向PI3K和mTOR。后一类药物当中部分新药的临床试验正在招募患者，如果大家有相关的突变、希望尝试这类药物，可以咨询基因药物汇获取帮助。