肿瘤新抗原(Neoantigens)是什么意思,治疗性个性化新抗原疫苗治疗晚期癌症患者持续缓解25个月

　　恶性肿瘤是目前威胁人类健康的重要疾病之一。根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)最新发布的《2020年全球最新癌症负担数据》显示：2020年全球新发癌症病例1929万例，其中中国新发癌症457万人，占全球23.7%，高居全球第一!我们身边有越来越多的人罹患癌症!

　　当前肿瘤的最主要治疗手段为外科手术、放疗、化疗以及靶向治疗，但这些治疗手段均具有不同的局限性，整体治疗效果欠佳，患者的长期生存率低。

　　肿瘤免疫治疗是近些年来研究进展非常迅速的一种新型治疗方式，是通过重新启动并维持肿瘤——免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。目前肿瘤免疫治疗在免疫检查点抑制剂、小分子抑制剂、细胞治疗和肿瘤疫苗等方面的研究均取得了重大突破。然而免疫治疗也面临着有效率低和不良反应难以预料与控制等诸多问题。

　　近几年来，肿瘤新生抗原(neoantigens)成为了肿瘤免疫治疗的一个新的研究方向，目前的研究结果显示，新生抗原在免疫检查点抑制剂疗法、过继性T细胞治疗、治疗性肿瘤疫苗的开发应用等方面具有特殊价值，它为精准治疗恶性肿瘤带来了新的希望，成为具备“治愈潜力”抗癌黑科技之一。

　　持续缓解25个月!个性化新抗原疫苗让晚期癌症患者重获新生

　　众所周知，新抗原是树突状细胞(DC)疫苗的理想靶标。到目前为止，只有少数基于新抗原的树突状细胞疫苗在进行临床试验。今天，无癌家园小编要给各位癌友介绍的就是一款个性化的载有新抗原的单核细胞衍生的树突状细胞疫苗 (Neo-MoDC) 疫苗。

　　这款个性化新抗原疫苗可谓是不鸣则已，一鸣惊人!一例转移性胃癌患者在接受该疫苗后产生了较强的T细胞反应，联合免疫检查点抑制剂nivolumab(纳武单抗)后引发更强的免疫反应，从而使所有肿瘤完全消退，截止到2021年10月，该患者已持续完全缓解超25个月!

　　这位66岁的女性患者于2017年7月被诊断为IV期胃癌，起初接受腹腔镜辅助D2根治性远端胃切除术，随后免疫组化检测出低PD-1表达高PD-L1表达，并于术后进行FOLFOX化疗方案清除残留癌细胞。

　　可惜的是，患者于8个月后其腹膜和淋巴结发现了转移，经2个周期的Nab-紫杉醇化疗却因无法忍受放弃。

　　恰在此时，该名患者尝试采用Neo-MoDC疫苗治疗，在起初的2个月单独皮下注射Neo-MoDC疫苗以引发其T细胞的抗肿瘤免疫反应，后在第65天时开始每14天给予一次纳武单抗治疗。

　　二者的联合治疗可谓是强强练手，该名患者在第一轮纳武单抗治疗5天后，血清CA-125水平(糖类抗原125，常见的肿瘤标志物)从596迅速下降至 64 U/ml(图1b)。

　　两周后，患者恶性腹水消失，临床影像学检查显示锁骨上淋巴结转移灶体积缩小约30%。2个月后，所有转移淋巴结的短轴均减小<1 cm，根据RECIST 指南，患者在这些淋巴结中达到完全缓解 (CR)，同时，卵巢种植转移的长径减少了20%(图1c)。

　　在初次接种疫苗后的第 231 天，通过 PET 扫描评估患者的肿瘤负荷。并且成像表明所有病变完全消退(图1d)。联合治疗期间第389天的CT扫描显示卵巢植入转移也完全消失(图1e)。重新分期 CT 显示完全消退仍然存在25个月，直到2021年10月。

　　d.右侧卵巢的 PET/CT 图像(左图，黄色圆圈)和 PET 图像(右图)显示第231天完全消退

　　e.治疗期间靶向肿瘤病变的代表性图像;黄色箭头代表靶向肿瘤病变;蓝色箭头表示完全消退的肿瘤病变

　　此项研究表明，与免疫检查点抑制剂联合治疗的Neo-MoDC 疫苗能够使转移性胃癌的病灶完全消退，目前该患者仍持续缓解超25个月。这也印证了新抗原免疫原性最有可能促成患者的完全反应，此项研究中的联合疗法不失为一种治疗转移性胃癌的新型联合免疫疗法。

　　若想咨询肿瘤新抗原疫苗的最新进展了解治疗事宜，癌友们可将病理报告及治疗经历、出院小结等资料提交至无癌家园医学部，详细评估病情。

　　NEO-PV-01疫苗连破肺癌、膀胱癌、黑色素瘤,显著延长生存期

　　Neon公司开发的NEO-PV-01是一种“量身定制”的个体化新抗原疫苗。在早期临床试验中延长了黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)和膀胱癌患者的无进展生存期。这一结果，揭示了癌症疫苗这一创新免疫治疗模式的潜力。

　　该研究发表在2020年的《Cell》杂志上，研究展示了首个开发标签的肿瘤个性化新抗原疫苗NEO-PV-01与PD-1抗体联用治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌或膀胱癌患者的 Ib 期临床试验结果。

　　据了解，NEO-PV-01疫苗是根据每个患者独特的肿瘤基因突变点个性化定制的。其原理是，将NEO-PV-01输注到人体后，可以激活人体内的T细胞，产生抗肿瘤免疫反应，从而杀伤肿瘤细胞。

　　临床数据显示

　　9个临床中心共招募82例至少接受过一剂nivolumab 治疗的受试者，其中60例患者接受疫苗治疗，包括27例黑色素瘤，18例非小细胞肺癌，15 例膀胱癌。

　　截止到2019年8月，根据至少随访12个月的数据，研究人员分析到：

　　1)客观缓解率：

　　●黑色素瘤：59%(39%~78%);

　　●非小细胞肺癌：39%(17%~64%);

　　●膀胱癌：27%(8%~55%)

　　2)中位无进展生存期：

　　●黑色素瘤：23.5个月;

　　●非小细胞肺癌：8.5个月;

　　●膀胱癌：5.8个月

　　3)1年内的总生存率：

　　●黑色素瘤：96%(76%~99%);

　　●非小细胞肺癌：96%(76%~99%);

　　●膀胱癌：67%(38%~85%)

　　历史数据表明，nivolumab单药治疗，在黑色素瘤患者中达到的PFS为3~7个月，非小细胞肺癌患者为2~4个月，膀胱癌患者为2~3个月。试验结果表明，与nivolumab单药治疗的历史数据相比，组合疗法在这三种癌症患者中均显著延长了生存期。

　　平均生存期超4年!晚期患者接种NeoVax个性化疫苗至今无复发

　　2021年1月21日，国际顶级癌症期刊《Nature medicine》发布的一项研究显示，8例晚期黑色素瘤、手术后有高复发风险的患者，在接受个性化的癌症疫苗治疗后，由疫苗引发的控制肿瘤生长的免疫反应已经持续超4年(56个月)，8例患者的病情目前均无进展。

　　这是来自美国丹娜-法伯癌症研究所、布莱根妇女医院和布罗德研究所的I期临床研究结果，研究中纳入的8例晚期黑色素瘤患者均在手术治疗18周后，开始接受NeoVax个性化疫苗治疗。

　　研究人员发现，在接受NeoVax治疗(中位时间4年)后，8例患者都还活着。其中6例没有肿瘤进展的迹象。研究人员还分析了这些患者的T细胞，发现这些T细胞不仅“记住”了最初的目标表位，而且还扩展到识别其他与黑色素瘤相关的表位，起到了更强、更持久的抗癌效果。

　　另外2名患者，由于癌细胞已经扩散到肺部，在接种疫苗后肿瘤复发。随后，他们开始接受药物Keytruda(帕博丽珠单抗，商品名可瑞达)治疗，研究人员后来检测到T细胞已经侵入他俩的肿瘤组织，黑色素瘤细胞遭到了T细胞的致命攻击，病灶完全消失了，而且没有任何复发迹象。

　　研究中的第2例患者，接受疫苗治疗8周后PET / CT扫描显示右肺门淋巴结肿大，疫苗治疗12周后再次扫描显示右肺门淋巴结病灶完全消退。

　　研究中的第6例患者，在疫苗治疗1周CT扫描显示左侧外侧和后侧胸壁有多个软组织结节(黄色箭头所指)，接受疫苗治疗16.5周CT扫描显示：所有病灶的完全间隔消退。

　　值得一提的是，与其他的癌症疫苗相比，新抗原NeoVax是针对每个患者个性化定制的，使用由患者癌症独特的突变产生的抗原，并且抗原仅存在癌细胞上，从而绕过了自然免疫耐受过程，产生了有效的抗肿瘤免疫反应。

　　目前，NeoVax治疗脑瘤、肾癌、黑色素瘤的临床试验正在积极开展中。其中一项Ⅰb期的试验数据显示，NeoVax治疗脑胶质瘤中恶性程度最高的胶质母细胞瘤，中位无进展生存期PFS达到16.8个月。期待这些临床试验能带来积极的结果，并早日造福人类。

　　肿瘤新抗原是什么意思

　　肿瘤新抗原-肿瘤免疫治疗的新突破

　　刚才我们前面提到的Neo-MoDC、NeoVax、NEO-PV-01都是个性化新抗原疫苗。无癌家园小编这里就要科普一个爆款的免疫治疗新概念：Neoantigen(新抗原)。众所周知，癌细胞是从正常细胞癌变而来，本来就属于人体内的一份子，只是经不起“糖衣炮弹”的诱惑，腐化堕落了，会潜伏在人体内“伪装”成正常细胞，千方百计误导防御机制，如果成功躲过防御机制的追击，癌细胞就会在正常组织上扎根，经过漫长的发展时间后，最终形成癌症。

　　然而正常细胞要癌变，必须要积累足够多的致癌突变，由这些致癌突变制造产生的癌蛋白，为癌细胞所特有，而并不存在于正常细胞上。而肿瘤新抗原是由癌细胞基因突变产生的特异性抗原，在正常细胞中不表达，可激活CD4+T和CD8+T细胞产生免疫反应，抑制肿瘤生长;其免疫原性高、抗肿瘤免疫持续时间长、不易耐受;其靶点是肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen，TSA)，只杀伤癌细胞，是一种个体化精准细胞免疫治疗。

　　图源《肿瘤新生抗原疫苗研究新进展》

　　设计肿瘤疫苗最关键的步骤是要找到正确的抗原。肿瘤抗原在传统上分为肿瘤相关抗原 (TAA) 和肿瘤特异性抗原 (TSA) 。肿瘤相关抗原是一类同时表达在肿瘤细胞和正常细胞表面的抗原。由于生长的需要，肿瘤细胞可能会在其表面过度表达某些抗原，这种表达水平的差异就会给患者一定的“治疗空间”。因此通过识别并攻击这类抗原也可以达到“多杀敌，少伤己”的效果。

　　而肿瘤特异性抗原顾名思义是正常细胞不存在的，肿瘤细胞特有的一些抗原，通过免疫应答可以精准地杀伤肿瘤微环境中的癌细胞而不会产生误伤正常细胞的副作用。因此，这类抗原应该是肿瘤免疫治疗最理想的靶点。

　　癌症疫苗是一种主动免疫疗法，是肿瘤免疫疗法领域的重要组成部分，通过刺激或恢复人体自身的免疫系统，来防止癌症发展或杀灭现有的肿瘤 。癌症疫苗主要包括细胞疫苗、DNA 疫苗、mRNA疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗、纳米疫苗等。

　　除了HPV疫苗是知名的预防性癌症疫苗外，Provenge(sipuleucel-T)是FDA批准的唯一一种由患者自身免疫细胞制成的前列腺癌免疫疗法，自此开创了肿瘤免疫治疗的新时代。

　　新抗原疫苗最大优势:根据患者肿瘤组织突变抗原"量身定制"

　　个体化新抗原疫苗以基因测序为基础，针对每位患者不同突变位点的、包含多个位点的、个体化的“高级定制”疫苗。

　　与传统疫苗相比，个体化新抗原疫苗最大的优势是，传统疫苗受HLA(人类白细胞抗原)和抗原表达的双重限制，适用疫苗的患者受限;而个体化新抗原疫苗是针对每位患者肿瘤组织突变抗原“量身定制”的疫苗，即使仍受患者HLA限制性的一定影响，但能保证每位患者有其特定疫苗，最大限度纳入肿瘤患者。其能够激发自体免疫系统对肿瘤细胞进行攻击，能够让更多的患者通过个体化的治疗长期获益。

　　新生抗原癌症疫苗制备的4个基本步骤是获取肿瘤组织和正常细胞、推定新肿瘤抗原、确定新表位和制备疫苗。随着新生抗原筛选技术的日趋成熟，已经有多种新生抗原疫苗进入了临床试验阶段，在已经开展的个体化新生抗原疫苗临床试验中，涉及实体肿瘤的超过40种，包括黑色素瘤、脑胶质瘤、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌等。

　　代表性癌症疫苗研究进展

　　●非小细胞肺癌——DCVAC/LuCa疫苗

　　DCVAC/LuCa是由美国研发的针对非小细胞肺癌患者的树突状细胞疫苗。

　　在2022年最新的新型树突细胞疫苗DCVAC/LuCa(肺癌树突状细胞疫苗)联合标准卡铂/培美曲塞治疗晚期非鳞状细胞 (nsq) 非小细胞肺癌的II期临床研究中，患者1年生存率为72.73%，2 年生存率为 52.57%。截止数据发表时，还未达到中位总生存期。中位无进展生存期为8.0个月，客观缓解率为31.82%。

　　●肺鳞状细胞癌——基于盐水的多表位肽疫苗

　　中国研究学者在2016年的论文中描述了一位肺鳞状细胞癌患者，在化疗和表皮生长因子(EGFR)抑制剂治疗后表现出明显的疾病进展。基于肿瘤突变谱和HLA(人白细胞抗原)分型，设计了个体化肿瘤新生抗原多肽疫苗。

　　经治疗后，患者疾病很快出现明显好转，2周后呼吸明显通畅，胸痛显著缓解，多发性肺结节迅速而显著消退。

　　●胰腺癌——个体化新生抗原多肽疫苗

　　德国 SONNTAG等采用个体化新生抗原多肽疫苗治疗了1例转移性胰腺导管癌患者，受试者62岁，2011年10月确诊为IIb期胰腺导管癌，该患者在化疗获得第2次完全缓解后第1、3、7、14、28天接受包含5个新生抗原表位的疫苗，以粒细胞单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)为佐剂，随后每月接受一次疫苗强化。

　　患者在首次确诊后存活6年，完全缓解4年;随访未观察到疫苗相关不良反应。

　　●黑色素瘤——TLPLDC疫苗

　　在2020年ASCO-SITC临床免疫肿瘤学会议上公布了TLPLDC疫苗治疗黑色素瘤IIb期临床试验的亚组分析结果。

　　在遵循临床研究方案(PT)人群分析中，与安慰剂组相比，TLPLDC治疗组24个月无病生存率显著提高(62.9% vs 34.8%)，表明疾病复发的相对风险降低了近50%。

　　在意向性治疗(ITT)人群分析中，TLPLDC治疗组和安慰剂组在24个月无病生存方面无显著性改善(38.5% vs 27%)，但在该分析中，24个月总生存率(OS)的改善趋势更强(86.4% vs 75.1%)。

　　●泛癌种——iNeo-Vac-P01疫苗

　　初步结果表明，iNeo-Vac-P01单一疗法可引起特异性T细胞活化并诱导广泛的抗肿瘤作用，而不仅限于肿瘤类型。

　　结果显示，22例晚期恶性肿瘤患者(包括黑色素瘤、结肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胆道癌、卵巢癌及其他癌种)中，20例无不良反应发生或有轻微不良反应。

　　在可评估的21例患者中，有8例(38.1%)显示肿瘤缩小，与基线相比，靶病灶最大缩小16.7%;疾病控制率达71.4%(15/21)，中位无进展生存期为4.6个月，中位总生存期未达到。

　　●胶质母细胞瘤——AV-GBM-1疫苗

　　2021年6月8日，国外知名生物医学公司宣布其个性化癌症疫苗AV-GBM-1的II期临床试验数据公布，研究显示此款新型疫苗对延长新诊断的胶质母细胞瘤患者的中期总体生存期展现出极大的潜力。

　　患者中位无进展生存期为10.4个月，与具有里程碑意义的STUPP研究中的中位无进展生存期6.9个月相比，提高了约50%，为新诊断的胶质母细胞瘤患者建立了护理标准。

　　●泛癌种——负载新生抗原肽的树突状细胞疫苗

　　我国医学研究者建立了两种高效的新生抗原筛选策略，形成了常见实体肿瘤(胃癌、结直肠癌等9种)的新生抗原肽库。随后，在6例(胸腺瘤、胰腺癌、子宫癌)患者中采用负载新生抗原肽的树突状细胞疫苗联合新生抗原反应性T细胞回输进行个体化免疫治疗。

　　结果显示，1例转移性胸腺瘤患者在治疗后29个月后获得了完全缓解，另1例转移性胰腺癌患者实现了免疫相关的部分缓解，其余4例患者获得了疾病的长期稳定，平均无进展生存期为8.6个月。

　　肿瘤新抗原疫苗前景无限,未来可期

　　肿瘤治疗性疫苗历经多年发展，其出现称得上是肿瘤治疗领域的一次革命。而新抗原将掀开肿瘤个性化免疫治疗的新篇章，使得患者的免疫细胞如T细胞能够像导弹一样自主追踪和精准攻击肿瘤细胞。多肽疫苗、树突细胞疫苗、mRNA疫苗等不同路径的尝试，已经在恶性黑色素瘤、肺癌、脑胶质瘤等肿瘤治疗领域取得了一定的临床疗效，展示了良好的应用前景(见下图)。

　　代表性的新抗原肿瘤疫苗临床研究

　　截至2021年12月31日，在国际临床试验注册平台(clinicaltrials.gov)上注册的新抗原疫苗相关的临床试验共90项。其中，美国49项居首位，中国24项位列第二。在适应证方面，主要集中在突变负荷较高的恶性黑色素瘤(12%)、肺癌(9%)等实体瘤类型中。在疫苗类型方面，一半以上(47项)的临床试验采用的是多肽/蛋白疫苗，其次是树突细胞疫苗(20项)和核酸疫苗(DNA疫苗10项，mRNA疫苗7项)。在研究进展方面，大部分(86项)的临床试验仍处于I期或II期，只有少数几项进入III期。

　　小编有话说

　　目前，以新抗原为基础的肿瘤疫苗临床试验正在如火如荼地开展，在不同肿瘤类型中取得疗效突破的好消息也不断传来。个性化新抗原肿瘤疫苗已经在延长晚期实体瘤患者生存期方面展现了不错的实力。

　　随着肿瘤和免疫相互作用机制的深入理解，肿瘤新抗原疫苗将开启精准治疗的新时代。尽管个性化新抗原肿瘤疫苗的研发和应用还存在诸多的挑战，但是随着对新抗原预测研究的持续深入和验证数据库不断积累，以及树突细胞疫苗、mRNA疫苗等不同路径的尝试已经在临床上得到积极验证，新抗原肿瘤疫苗的研发脚步正在不断加快，预计未来几年将迎来飞速发展，给广大肿瘤患者带来福音。

　　参考文献

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5214696/