盘点|7大靶点的非小细胞肺癌靶向新药纵览

　　2022年已经过半，在这半年里，非小细胞肺癌靶向治疗药物的研发稳步发展，多个重要靶点有了新的数据。

　　这一次，基因药物汇就带大家一起来了解这么几款“久仰大名”的靶向药物。这些药物已经在非小细胞肺癌的治疗中取得了不错的数据，其中一部分药物在中国也已经开展了临床试验，更是有部分药物提交了在中国的上市申请、或已经获批上市。

　　EGFR靶点

　　Amivantamab-vmjw(阿米万他单抗、Rybrevant、JNJ-6372)

　　适应症：EGFR外显子20插入突变(ex20ins)的非小细胞肺癌

　　首次上市时间：2021年5月22日(FDA)

　　中国上市时间：暂未上市

　　相关临床试验及数据：

　　【CHRYSAILS试验】Amivantamab(JNJ-6372)治疗已经接受过铂类化疗且疾病进展的EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌患者，整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。

　　JNJ-6372这款药物很有特点，属于EGFR/MET双特异性抗体，即这款药物能够同时用于抑制EGFR和MET这两类靶标(蛋白质)，并用于特定癌症患者的治疗。

　　独特的靶标组合，为这类药物带来了区别于其它EGFR抑制剂的独特应用前景。除了JNJ-6372以外，相同靶点的多款药物，比如Mobocertinib(TAK-788)，同样也取得了非常出色的疗效。

　　Mobocertinib(莫波替尼、Exkivity、TAK-788)

　　适应症：EGFR外显子20插入突变(ex20ins)的非小细胞肺癌

　　首次上市时间：2021年9月15日(FDA)

　　中国上市时间：暂未上市

　　相关临床试验及数据：

　　【NCT02716116】Mobocertinib治疗已经接受过铂类化疗且疾病进展的EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌患者，整体缓解率为28%，中位缓解持续时间17.5个月，中位无进展生存期为7.3个月，中位总生存期24.0个月。

　　在2022年ASCO大会上，一款新型EGFR酪氨酸激酶抑制剂CLN-081的试验数据吸引了我们的注意。这款药物在接受治疗的ex20ins突变患者中取得了非常不错的疗效数据!

　　CLN-081

　　适应症：EGFR外显子20插入突变(ex20ins)的非小细胞肺癌

　　首次上市时间：暂未上市

　　中国上市时间：暂未上市

　　相关临床试验及数据：

　　在所有受试患者中，整体缓解率为38.4%;患者中位缓解持续时间为10个月，中位无进展生存期为10个月。

　　截至发布时，共73例EGFR ex20ins突变的非小细胞肺癌患者接受了CLN-081的治疗。在这些患者当中，36%曾经接受过阿法替尼、吉非替尼或奥希替尼治疗，4%的患者接受过波齐替尼(Poziotinib，一款可用于ex20ins突变治疗的靶向药物)或Mobocertinib的治疗，还有55%的患者接受过免疫治疗。此外，38%的患者在基线时存在脑转移。

　　值得注意的是，在用药剂量为100 mg每天两次的39例患者中整体缓解率更高，为41%，中位缓解持续时间更是超过了21个月，中位无进展生存期12个月。

　　从上述研究当中我们可以看到，CLN-081这款药物在接受过其它EGFR ex20ins抑制剂治疗的患者当中，同样有一定的潜力。倘若这款药物在后续的大型临床试验当中展现出了对这部分疾病的更加确切的疗效，这部分患者也将有希望再次延长生存期。

　　除此以外，针对EGFR这一靶点，针对第三代EGFR抑制剂耐药的第四代EGFR抑制剂进展也非常迅速，大家可以从我们前期的报道当中了解。

　　而部分与目前三代药物的结构差别较大的一些新药也在临床试验当中。这部分药物与当前已经获批的药物结构不同，可能不存在交叉耐药，也就意味着，不论是否使用过靶向治疗，患者都有可能再次获益。

　　KRAS靶点

　　Sotorasib(索托拉西布、Lumakras、AMG-510)

　　适应症：KRAS G12C突变阳性的非小细胞肺癌

　　首次上市时间：2021年5月29日

　　中国上市时间：暂未上市

　　相关临床试验及数据：

　　【Ⅱ期试验阶段】整体缓解率为37%，疾病控制率为81%，中位缓解持续时间为10.0个月，中位无进展生存期为6.8个月。

　　KRAS一度被视为“不可成药”的难治突变型，在Sotorasib问世前，患者只能依靠免疫治疗及化疗来对抗疾病，效果与其它突变型的患者相差甚远。Sotorasib的正式获批，为KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者开启了全新的治疗格局。

　　除了Sotorasib，还有多款KRAS抑制剂正处于临床研究阶段，有望在投入临床实际应用之后，为患者带来与这款药物相似甚至更高的疗效。

　　Adgrasib(阿达格拉西布、MRTX849)

　　适应症：经治的KRAS G12C突变阳性的非小细胞肺癌

　　首次上市时间：暂未上市

　　中国上市时间：暂未上市

　　相关临床试验及数据：

　　【KRYSTAL-1试验】根据已经公布的Ⅱ期试验数据，患者接受Adagrasib治疗的整体缓解率为43%，疾病控制率为80%。

　　而截至2021年6月15日更新的Ⅰ/Ⅰb期试验数据，患者的缓解率更高，为58%。中位随访17.3个月时，患者的中位治疗时间为9.5个月，中位缓解持续时间为12.6个月。值得注意的是，64%的患者仍在接受治疗，并且对药物有一定的反应。

　　至数据发布时，Adagrasib治疗的中位无进展生存期为8.3个月，仍有超过一半的患者保持生存，总生存期数据尚未达到。

　　这款药物的中国中心临床试验推进比索托拉西布更快，部分项目已经开始招募患者。而随着我国政策日趋完善，药企的研发能力逐渐提升，非常考验药企实力的KRAS靶点，也成为了我国药企新药研发的一大重心。希望尝试这个靶点药物的临床试验的患者，可以联系基因药物汇了解详情。

　　JDQ443

　　适应症：KRAS G12C突变阳性的非小细胞肺癌

　　首次上市时间：暂未上市

　　中国上市时间：暂未上市

　　相关临床试验及数据：

　　根据AACR上公布的数据，在20例非小细胞肺癌患者当中，JDQ443治疗的整体缓解率为35%，此外还有2例患者的缓解尚未得到证实。

　　这款由诺华研发的KRAS G12C抑制剂在剂量递增试验当中，治疗包括非小细胞肺癌在内的多类实体瘤患者均展现出了良好的安全性以及初步疗效，潜力值得期待。

　　G12C只是KRAS突变的一个亚型，除此以外还有G12D、G12V等等亚型的患者还缺乏有效的靶向治疗手段。

　　目前，“泛KRAS”药物的研究也是临床上的重点之一，我们会密切关注这部分研究的进展。

　　ROS1靶点

　　瑞波替尼(TPX-0005、Repotrectinib)

　　适应症：ROS1阳性非小细胞肺癌，NTRK阳性实体瘤

　　首次上市时间：暂未上市

　　中国上市时间：暂未上市

　　相关临床试验及数据：

　　初治ROS1阳性患者整体缓解率79%，接受过1种ROS1抑制剂治疗的患者整体缓解率36%，接受过2种ROS1抑制剂治疗且未接受过化疗的患者整体缓解率28%，接受过1种ROS1抑制剂治疗且接受过1种铂类化疗的患者整体缓解率42%。

　　作为新一代的ROS1抑制剂，瑞波替尼在克唑替尼耐药患者的治疗中潜力更加强大，其中曾经接受过ROS1抑制剂治疗，并且出现了ROS1抑制剂耐药的“关守突变”G2032R突变的患者，整体缓解率达到了59%，非常值得期待。目前，这款药物的中国中心临床试验正在招募患者，希望参与的患者可以联系基因药物汇了解试验详情，或进行申请。

　　恩曲替尼在ROS1阳性非小细胞肺癌的治疗当中发挥的效果也非常值得关注。恩曲替尼与克唑替尼同为第一代ROS1抑制剂，但是从疗效上来说，恩曲替尼治疗脑转移疾病的效果更加出色。

　　ALK靶点

　　劳拉替尼(洛拉替尼、Lorlatinib、Lorbrena)

　　适应症：一线治疗ALK突变非小细胞肺癌

　　首次上市时间：2021年3月4日(FDA)

　　中国上市时间：2022年4月28日

　　相关临床试验及数据：

　　【CROWN试验】发生疾病进展或死亡的风险降低了72%;对于基线存在脑转移的患者，整体缓解率为82%，其中完全缓解率高达71%。

　　布格替尼(Brigatinib、布加替尼)

　　适应症：ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌

　　首次上市时间：2017年4月28日(FDA)

　　中国上市时间：2022年3月25日

　　相关临床试验及数据：

　　(一线治疗)中位无进展生存期24个月，超过克唑替尼的11.1个月;治疗脑转移患者，颅内病灶缓解率78%，超过克唑替尼的26%;颅内病灶中位缓解持续时间27.9个月，中位无进展生存期24个月，分别超过克唑替尼的9.2个月和5.6个月。

　　目前，已经获得FDA批准应用于ALK突变非小细胞肺癌患者的靶向治疗药物共有五款，除劳拉替尼以外，艾乐替尼(阿来替尼)、色瑞替尼(赛瑞替尼)、布格替尼(布加替尼)、克唑替尼四款药物均被NCCN指南列为一线单药治疗方案。

　　作为唯一一款第三代ALK抑制剂的劳拉替尼，曾经是最有效的后线或末线治疗选择之一，主要用于治疗包括克唑替尼、艾乐替尼或色瑞替尼等ALK抑制剂耐药后的患者。此次劳拉替尼拓展适应症，尤其以出色的入脑活性为脑转移患者提供了更为有效的新选择。

　　当然，仅仅依靠这五款药物并不能全面满足所有ALK突变非小细胞肺癌患者的治疗需求。目前临床上正在进行研究或临床试验的ALK抑制剂还有很多，其中部分药物已经在临床试验中展现出了不亚于现有药物的出色疗效，或能够用于治疗部分对现有药物不敏感的患者。

　　存在ALK突变的患者，可以联系基因药物汇提交申请，在专业医学顾问的指导下匹配适合自己的临床试验项目。

　　除了第三代药物以外，第四代ALK抑制剂也已经投入了临床试验。我们非常期待这一靶点在未来的治疗当中发挥更大的价值。

　　NTRK靶点

　　拉罗替尼(Larotrectinib、Vitrakvi)

　　适应症：NTRK阳性实体瘤

　　首次上市时间：2018年11月26日(FDA)

　　中国上市时间：2022年4月13日

　　相关临床试验及数据：

　　近期，研究者公开了拉罗替尼治疗NTRK融合阳性的肺癌患者的疗效。患者的整体缓解率为73%，其中完全缓解率为7%，另有20%的患者疾病稳定例患者的中位缓解持续时间为33.9个月，中位无进展生存期为35.4个月，中位总生存期为40.7个月。

　　除此以外，研究者还分析了拉罗替尼对脑转移患者的疗效。在基线存在脑转移的患者中，拉罗替尼的整体缓解率仍达到了63%。

　　整体缓解率高、完全缓解率高、缓解持续时间长、患者从治疗中持续获益时间长，拉罗替尼完全符合患者对于一款靶向治疗药物的期待，再加上广谱抗癌的特性，也因此被称为“治愈系”的药物。

　　如果大家在自己的基因检测报告上发现了任何NTRK点突变、融合等阳性，都可以联系基因药物汇详细咨询，尝试匹配临床试验项目。

　　RET靶点

　　塞尔帕替尼(Selpercatinib、LOXO-292)

　　适应症：RET融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者

　　首次上市时间：2020年5月8日(FDA)

　　中国上市时间：暂未上市(已申报)

　　相关临床试验及数据：

　　【LIBRETTO-001试验】对于前期接受过化疗的患者，整体缓解率64%，中位缓解持续17.5个月，中位无进展生存16.5个月。

　　对于未经前线治疗的患者，整体缓解率85%，中位缓解持续时间及无进展生存时间未达到，1年无进展生存率高达75%。

　　对于基线存在脑转移的患者(11例)，颅内病灶缓解率高达91%;仅有1例患者颅内病灶发生进展，且进展程度非常低，不足5%。这些患者中包括了一部分曾经接受过前线PD-1/PD-L1抑制剂或化疗的患者。

　　普拉替尼(Pralsetinib、Gavreto、BLU-667)

　　适应症：RET融合阳性的转移性非小细胞肺癌成年患者

　　首次上市时间：2020年9月5日(FDA)

　　中国上市时间：2022年3月24日

　　相关临床试验及数据：

　　【ARROW试验】未经前线治疗的患者，整体缓解率66%;前线接受过化疗的患者，整体缓解率55%;脑转移患者颅内病灶缓解率56%。

　　首款获批用于RET突变非小细胞肺癌患者的靶向药物为塞尔帕替尼，即大名鼎鼎的传奇抗癌药物LOXO-292。“LOXO-292”与“BLU-667”这两个名字曾经几乎是同步出现的，可以说是肺癌患者心目中的两颗“希望之星”。除此以外，首款国产RET抑制剂普拉替尼在中国的上市，也点亮了RET阳性非小细胞肺癌的希望。

　　目前国内仍有许多同靶点的药物正处于研发阶段，招募患者进行临床试验，为更多患者提供了接受更好治疗的机会。如果希望尝试这类药物，大家可以先行咨询医学部，后在医学顾问的指导下选择适合自己的新药。

　　MET靶点

　　特泊替尼(Tepotinib、Tepmetko)

　　适应症：MET外显子14(MET ex14)跳跃突变的转移性非小细胞肺癌，成年患者

　　首次上市时间：2021年2月3日

　　中国上市时间：2022年3月20日

　　相关临床试验及数据：

　　一线治疗的整体缓解率为54.0%，中位总生存期为17.6个月。二线及以上治疗的整体缓解率为44.2%，疾病控制率为75.4%;患者的中位缓解持续时间为11.1个月，中位总生存期为19.9个月。

　　MET抑制剂的意义不仅体现于以MET异常为驱动因素而导致的非小细胞肺癌的治疗，还体现于包括EGFR抑制剂在内的各类靶向药物耐药的非小细胞肺癌的治疗之中。

　　2020年至2021年初，特泊替尼和卡马替尼两款MET抑制剂先后获批上市。这两款药物的响应率远超现有的其它药物，其中特泊替尼治疗MET外显子14(ex14)跳跃突变的非小细胞肺癌患者，一线治疗的整体缓解率为54.0%，中位总生存期为17.6个月。二线及以上治疗的整体缓解率为44.2%，疾病控制率为75.4%;患者的中位缓解持续时间为11.1个月，中位总生存期为19.9个月。

　　去年6月获批的我国首款MET抑制剂沃利替尼，治疗MET外显子14跳跃突变患者，整体缓解率为49.2%，疾病控制率达到了93.4%，中位缓解持续时间9.6个月。

　　同样由我国自主研发的伯瑞替尼，在Ⅰ期临床试验中的整体缓解率也达到了30.5%。这款药物的Ⅱ期临床试验正在招募患者，有需求的患者可以联系基因药物汇，我们会安排专业的医学顾问为您审核。

　　因MET而对一线EGFR抑制剂治疗耐药的患者，也可以联系我们参与其它MET抑制剂的临床试验项目。

　　新药尚未进入中国怎么办?多种渠道寻求治疗

　　上述靶点当中，大部分已经有药物于今年获批，但仍存在一些空白领域，尚未有药物上市。遇到这种未上市的新药，患者应该怎么办呢?

　　第一、根据2019年更新后的《药品管理法》,在国外上市的新药,部分情况下,在国内使用可以不被视为"假药"了

　　针对这一策略，我们国家已经在部分地区建立了“医疗先行区”，让患者能在国内合法地获得并使用国内尚未上市的进口药。举例来说，海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区首先进行了相关的尝试，目前患者已经可以通过先行区的医院获得进口药物的治疗。限于篇幅，具体情况我们在这里不做赘述，如果大家有需要，可以联系临床新药招募中心了解详情。

　　第二、患者可以选择接受临床试验,或者同类药物的临床试验

　　以Sotorasib(AMG-510)为例。目前这款药物还没有踏入中国市场，但国产的同类型药物的临床试验可完全不少。这些药物是已经经过了早期验证，并且有专门负责的专家时时监控患者的疾病发展，绝不会放任病情发展至无可挽回的地步。希望参加临床试验的患者，可以联系临床新药招募中心，经过中心医生初步评估，筛选有机会申请的新药临床试验项目。

　　第三、患者可以选择国内、国际的专家会诊,由国内外权威专家提供治疗指导

　　国内专家更加了解国内癌症治疗的前沿手段、更熟悉国内患者实情，而经过FDA批准并应用多年的药物，国外专家的用药经验会更加丰富一些。如果患者的需求强烈，也可以寻求国内外专家的会诊。由这些权威的专家、患者自己的主治医生以及患者或家属三方共同讨论，结合患者的病情与实际需求，真正做到“多学科团队诊疗”，为患者分析出最合适的用药方案。

　　这三类方法适合不同的患者，没有优劣之分，患者们可以结合实际需求选择。不论是想参加国产药物的临床试验，还是希望了解外国专家会诊的方案，都可以联系我们，中心的老师们非常荣幸能够帮助癌症患者们寻找一种更优质的方案。