如何预防胰腺癌复发,基于mRNA的个体化新抗原特异性免疫疗法Autogene Cevumeran(BNT122)和树突疫苗可以有效预防胰腺癌复发

　　几十年来，癌症疫苗已经成为免疫疗法的一种形式，通过刺激或恢复人体自身的免疫系统，来防止癌症发展或杀灭现有的肿瘤。

　　提起mRNA技术可能更多人感觉到陌生，其实这种技术的初衷是为了研发抗癌疫苗，新冠疫苗就是在研发癌症疫苗过程中的副产品。目前，在全球至少有十多款癌症疫苗，BioNTech首席执行官称，预计将在2022年内看到首个癌症mRNA疫苗上市。

　　mRNA技术属于新一代的免疫疗法，其中文意思是“信使核糖核酸”，mRNA是一种天然分子，能向人体细胞发出指令，然后制造靶蛋白或抗原，从而激发出人体的免疫反应。

　　用mRNA技术开发肿瘤疫苗的优势，在于很容易能同时表达20个以上的肿瘤抗原，因此格外适用于癌症的个体化治疗，即使是很小的肿瘤样本组织，也可以采集到所有的抗原信息，从而定制个性化肿瘤疫苗。

　　个体化mRNA疫苗VS"万癌之王",50%的患者18个月后无复发

　　在近日刚刚闭幕的2022年美国临床学会(ASCO)年会上，BioNTech公司宣布，其基于mRNA的个体化新抗原特异性免疫疗法autogene cevumeran (BNT122)，与PD-L1阻断剂atezolizumab(阿替利珠单抗，Tecentriq)和化疗连用，在治疗接受手术切除的胰腺癌患者的I期临床试验中获得积极结果。早期结果展现出这种组合疗法的良好疗效及安全性。

　　众所周知，胰腺癌因恶性程度极高，起病隐匿，早期诊断困难，进展迅速，生存时间短，预后极差等特点被封为“万癌之王”。据世卫组织公布的2020年全球癌症数据显示，全球癌症死亡病例996万例，其中胰腺癌死亡47万例，位居癌症死亡人数第7位。

　　据相关数据显示，胰腺导管腺癌是美国癌症相关死亡的主要原因之一，约90%的患者在诊断后两年内死亡。手术切除和全身细胞毒性化疗的组合已显示可改善临床结果，然而，即使手术切除，患者的复发率仍然很高，接受手术后辅助化疗(ACT)的患者5年生存率仅为约20%，而未接受辅助化疗(ACT)的患者仅为10%，因此，对于手术切除的胰腺导管腺癌患者，对新疗法的医疗需求尚未得到满足。

　　BNT122是基于BioNTech的iNeST技术平台研发的个体化新抗原mRNA疫苗，当细胞发生癌变时会产生新抗原，而正常细胞中不会产生，这就致使人体的免疫系统可以识别这些新抗原并且对它们产生免疫反应。然而很多肿瘤细胞中这种新抗原的表达水平很低，不足以激发人体免疫系统产生强烈的免疫反应。

　　BNT122则是利用该平台设计的疫苗含有未经修饰的、优化后的mRNA，能够编码多达20种不同的特异性新抗原。这款疫苗能够通过提高新抗原的表达水平而激发更为全面的免疫反应，提升免疫系统对肿瘤的杀伤力。

　　试验关键结果

　　在此项临床试验中，19例胰腺癌患者采取手术切除后接受阿替利珠单抗，继而8剂疫苗，再接受改良FOLFIRINOX化疗12个周期，最后再接受1剂疫苗加强。

　　初步结果显示，16例患者(84%)在手术后9.4周接种了BNT122，50%(8/16)的患者检测显示诱导出新抗原特异性T细胞。在中位随访时间为18个月时，获得新抗原特异性免疫反应患者的无复发生存期(RFS)显著长于无疫苗激发免疫反应的患者。获得免疫反应组中位RFS尚未达到，未获得免疫反应组中位RFS为13.4个月。这表明有50%的患者18个月后无复发!

　　此项临床试验的安全性可以接受，不良反应较轻微，仅有1例(6%)出现了与疫苗相关的3级不良反应(发热和高血压)。

　　目前这款癌症疫苗还处于早期的临床试验阶段。此外，还有一些国家的树突细胞疫苗已经正式进入临床应用，一些早期肿瘤患者可以在手术后考虑使用疫苗联合放化疗辅助治疗，起到杀伤残余癌细胞，产生免疫记忆、预防癌症复发和转移。大家可以咨询无癌家园医学部了解详情。

　　目前，BioNTech公司建立了近30条研发管线，约2/3的管线集中在胰腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、前列腺癌等肿瘤领域。其中有5条管线处于临床II期试验阶段。本次ASCO大会公布的BNT122是进展较快的候选产品之一，目前已进入临床II期。在2022年AACR大会上公布的BNT122联合atezolizumab(阿替利珠单抗)治疗局部晚期或转移性实体瘤患者的Ib期临床试验显示，在108例接受至少一次肿瘤评估的患者中，有反应的患者9例，病情稳定53例。

　　处于临床I期试验阶段的有14条管线，之前无癌家园小编报道过的靶向Claudion-6(CLDN6)自体CAR-T和mRNA的联合疗法BNT211的首期人类实验数据。2022年AACR大会上公布的结果显示，在14例可评估的患者中，客观缓解率达43%，疾病控制率高达86%，总体安全性良好。

　　相信再过不久，mRNA疫苗技术能够给更多癌症患者带来更加积极的临床数据，成为一种治疗新选择。

　　新型树突状细胞联合疗法可提升胰腺癌疗效

　　除了mRNA疫苗外，作为肿瘤疫苗中较为突出的一种，树突状细胞疫苗一直是该领域的研究热点。说到树突状细胞疫苗就不得不提一个传奇性的人物——2011年诺贝尔生理学或医学奖的获得者拉尔夫·斯坦曼。

　　树突状细胞疫苗治疗胰腺癌的初次尝试

　　第一位使用接受树突细胞治疗的是加拿大科学家拉尔夫斯坦曼教授。1973年，他第一次在小鼠脾脏中发现了一种特殊的细胞，因其细胞膜伸出许多类似于神经细胞的树突故而得名。

　　34年后，他不幸被诊断为最为难治，预后极差的胰腺癌。于是他基于树突状细胞设计了一系列癌症治疗方案。

　　2011年10月3号，斯坦曼因其研究成果共同分享了诺贝尔生理及医学奖，但他永远不会知道这个消息了。在68岁这一年，与癌症斗争了4年半之后，在诺贝尔奖揭晓的3天前病逝。

　　拉尔夫·斯坦曼

　　斯坦曼在2007年确诊胰腺癌后，积极尝试基于树突状细胞的治疗性疫苗(DC疫苗)。借助这种“细胞免疫疗法”，他的生命从预期的数月延长至4年半。

　　树突细胞激增,有效减缓胰腺肿瘤生长

　　2020年4月15日，一篇发表于《Cancer Research》的研究报告中指出，研究人员发现胰腺癌细胞能够合成并释放一种关键的蛋白质——白细胞介素1β(IL-1β)，作为关闭免疫细胞正常信号通路的抗体物质，以此来逃避免疫系统的杀伤，同时削弱机体的免疫反应。

　　基于此发现，研究小组假设诱使树突状细胞进入胰腺肿瘤部位，可能会引发机体对癌细胞的免疫反应。他们采用了两种药物，一种被称为Flt3配体，能够动员树突状细胞;一种被称为CD40激动剂，能够增强树突状细胞的功能、促进树突状细胞存活。

　　在这两种药物的共同作用下，胰腺癌小鼠的树突状细胞数量激增。与未使用药物或仅使用一种药物的小鼠相比，使用两种药物的胰腺癌小鼠肿瘤组织浸润了更多的细胞毒性T细胞，对于癌细胞的识别能力也更强。联合治疗有效减缓了肿瘤的生长。

　　在两种药物联合治疗的基础上，研究人员又联合了放射疗法，结果发现，药物与放射疗法联合治疗的小鼠，其生存期长于仅接受放射治疗的小鼠。研究小组目前正在进一步研究树突状细胞治疗与免疫检查点抑制剂治疗联合使用的效果。

　　树突状细胞疫苗已经被广泛应用于多种癌症的临床研究中，这是癌症患者值得期待的一种新的治疗方法。目前，国内外已经开展多项关于树突细胞的临床研究，若想寻求树突状细胞疫苗治疗的患者可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至无癌家园医学部进行初步评估。

　　多款治疗性癌症疫苗已问世,晚期患者开启长生存模式

　　自从2010年，除了FDA批准首个树突状细胞疫苗Provenge(sipuleucel-T)用于治疗难治性前列腺癌以外，树突状细胞疫苗在各大癌种中均取得了不俗的疗效，如脑瘤—DCVax-L疫苗、黑色素瘤—TLPLDC疫苗、肾癌—ilixadencel疫苗、新诊断的胶质母细胞瘤—AV-GBM-1疫苗、肺癌—CCL21-树突疫苗、乳腺癌-Her2脉冲树突细胞疫苗等，小编就不在此一一赘述。

　　相信未来随着更多临床研究实验的开展跟进，癌症疫苗将会在癌症治疗方面发挥重要作用，离我们让肿瘤君滚蛋的梦想也就越来越近。

　　未来可期!细胞免疫疗法是攻克癌症的终极武器

　　除了上述提到的mRNA癌症疫苗、树突状细胞疫苗外，还有：

　　CAR-T疗法：通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体)，将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

　　TCR-T疗法：主要机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR(T cell receptor，T细胞抗原受体)，从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。

　　TILs疗法：简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。

　　CTL疗法(利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者)、其他癌症疫苗等也正在不断改进技术，力求早日攻克癌症。

　　随着CAR-T疗法的获批上市，我国已经正式进入细胞免疫治疗的元年!未来也将有新抗原疫苗的临床研究验证其临床疗效，无癌家园会密切关注相关研究报道。

　　小编相信，在不久的将来，人类利用接种疫苗来预防癌症、战胜癌症不再是梦!

　　参考文献

　　1.https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/209198

　　2.https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/positive-phase-1-data-mrna-based-individualized-neoantigen