BCMA CAR-T细胞免疫疗法,以BCMA为靶点的第二代CAR-T疗法ARI0002H在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中取得了非常出色的效果

　　第二代CAR-T疗法ARI0002H

　　多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性增殖性疾病，其患者群体主要为中老年人。这类恶性肿瘤的发病率不高，但治疗有一定的难度。

　　在本年度的EHA大会(欧洲血液协会年会)上，一款以BCMA为靶点的第二代CAR-T疗法ARI0002H，公布了其Ⅰ/Ⅱ期试验(NCT04309981)的初步研究结果。在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中，这种疗法取得了非常出色的效果。

　　这一次，基因药物汇以这项试验为切入点，简单给大家讲解一下这一类靶点的CAR-T疗法。

　　根据目前公开的数据，中位随访17.5个月，在30例接受治疗的患者当中，所有患者都有或多或少的反应。其中，63%的患者达到了完全缓解，93%的患者缓解比例达到而来非常好的部分缓解(VGPR)或以上。

　　此外，有96%的患者在治疗第28天时最小残留病灶(MRD)阴性，92%的患者在治疗第100天时MRD阴性，74%的患者在治疗6个月时MRD阴性，69%的患者在治疗12个月时MRD阴性。

　　什么是"完全缓解"、什么是"非常好的部分缓解"

　　骨髓瘤的疗效判定标准和实体瘤有些不同。比方说，在骨髓瘤当中有一项非常重要的指标——单克隆免疫球蛋白，即M-蛋白。M-蛋白是一种多发性骨髓瘤的特征性表达产物，主要由恶性浆细胞(或骨髓瘤细胞)合成。因此，M-蛋白的含量可以反映人体内存在的骨髓瘤细胞数量。

　　对于骨髓瘤，“完全缓解”(CR)的标准是血清蛋白电泳检测不到M-蛋白，“非常好的部分缓解”(very good partial response，VGPR)代表M-蛋白降低90%，“部分缓解”(PR)则是M-蛋白降低50%。

　　BCMA:骨髓瘤"新贵"

　　BCMA的全称是B细胞成熟抗原，属于肿瘤坏死因子受体家族，主要在终末分化的B细胞表面表达，这样的特质使它成为了部分血液系统肿瘤的治疗中非常有潜力的新靶点。尤其在部分多发性骨髓瘤患者的癌细胞上，BCMA存在高表达。

　　目前已经有两款基于BCMA的CAR-T疗法获批上市，用于治疗末线多发性骨髓瘤患者。

　　西达基奥仑赛注射液(LCAR-B38M、JNJ-4528、Cilta-cel、Carvykti)

　　状态：批准上市(NMPA)

　　时间：2022年2月28日

　　价格：46.5万美元/针(约合人民币294万元)

　　简介：第三款在中国上市的CAR-T细胞产品，是一款由杨森公司(Janssen)和传奇生物合作开发的CAR-BCMA-T疗法。

　　适应症：多发性骨髓瘤(复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者)

　　相关临床试验及数据：

　　【CARTITUDE-1试验】整体缓解率98%，其中83%的患者达到严格的完全缓解;患者18个月无进展生存率66%，2年无进展生存率61%;18个月总生存率81%，2年总生存率74%。

　　Ide-cel(Idecabtagene vicleucel、Abecma)

　　状态：批准上市(FDA)

　　时间：2021年3月26日

　　简介：Abecma是一款BCMA导向的自体嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法，由患者自体T细胞定制而成。

　　适应症：多发性骨髓瘤(复发或难治性多发性骨髓瘤成年患者，曾接受过4线或更多方案治疗，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和CD38单抗)

　　相关临床试验及数据：

　　【多中心研究】所有患者整体缓解率72%，其中完全缓解率28%;在达到了临床完全缓解的患者中，65%的患者缓解持续了超过12个月。

　　即使是对于已经接受过多种方案治疗的患者，Ide-cel的缓解率仍然达到了72%，且这种缓解是非常持久的，65%的患者超过1年!

　　而刚刚获批在国内上市的国产CAR-T产品西达基奥仑赛，整体缓解率更是高达98%，83%的患者达到严格的完全缓解的标准;至治疗18个月时，仍有66%的患者疾病无进展。

　　同类的项目当中，还有多款已经取得了比较理想的临床研究数据。

　　Cilta-cel(Ciltacabtagene autoleucel、国内名称:西达基奥仑赛注射液)

　　状态：(FDA)优先审查

　　适应症：多发性骨髓瘤(复发/难治性多发性骨髓瘤)

　　简介：CAR-BCMA-T细胞疗法

　　相关临床试验及数据：

　　【CARTITUDE-1试验】整体缓解率98%，其中83%的患者达到严格的完全缓解;患者18个月无进展生存率66%，2年无进展生存率61%;18个月总生存率81%，2年总生存率74%。

　　多发性骨髓瘤一度被视为“不可治愈”的难治血液肿瘤，这是一种因骨髓中的浆细胞过度增殖而导致的恶性肿瘤。尤其是对于晚期的患者来说，复发与耐药困扰着他们，带来巨大的痛苦。

　　而这些新药，在这个适应症上展现出的高缓解率与良好的持久性，让再次“战胜”这一难题成为了可能。

　　关于CAR-T细胞免疫疗法

　　CAR-T细胞疗法的名声，在新兴的免疫治疗领域可以说是非常的响亮，作为细胞免疫的代表之一而受到广泛的重视。

　　通常情况下，CAR-T细胞疗法的流程从提取患者自身免疫T细胞开始。通过分离患者自体免疫T细胞，并在体外对这些细胞进行基因改造，为它们装备能够识别癌细胞表面特定抗原的嵌合抗原受体(CAR)，能够将这些抗癌能力普通的免疫细胞，改造成抗癌能力更加强大的CAR-T细胞。

　　随后，在实验室中将这些接受了改造的CAR-T细胞大量扩增，再输注回患者体内。回到患者体内之后，这些特殊的T细胞就如同装备了新“武器”的军队，如虎添翼，能够对细胞进行更加有效的杀伤。

　　这样的特点与优势，使CAR-T细胞疗法成为了癌症治疗的一个全新的突破点、热点，获得了越来越多的认可，在更多的适应症上得到了应用。

　　第二代CAR-T,疗效更强

　　ARI0002H是一款第二代CAR-T细胞疗法，除了靶向BCMA的人源化单链可变片段以外，它还有一个4-1BB共刺激结构域。

　　CAR-T细胞疗法从第一代到第二代的提升，正是在于这个共刺激结构。举例来说，已经获批的Yescarta的共刺激结构是CD28，而Kymriah的共刺激结构就是4-1BB。

　　4-1BB的全称是肿瘤坏死因子受体超家族成员9(TNFRSF9)重组蛋白，又称CD137，最初由医学家们于上世纪80年代，从活化的T细胞中发现。用于癌症患者，4-1BB的激活能够增强人体T细胞的活性、并将惰性的T细胞转变为活性状态，使那部分能够对抗癌细胞的T细胞加速扩增，以抑制癌细胞的生长，并使实体病灶消退。

　　与另一种常用的CD28相比，4-1BB的作用效果更慢、更温和，但是能够在一定程度上延长T细胞的寿命，并维持其抗癌作用。

　　新疗法也能免费用,CAR-T临床试验招募中

　　目前已经在中国上市的三款CAR-T产品，一款一针120万、一款一针129万、一款一针46.5万美元(约合人民币294万)，对于绝大多数患者来说，都是一个比较难承受的价位。

　　CAR-T疗法的花费显然是不菲的，但同时，我国又是CAR-T细胞疗法研究及临床试验项目最多的国家，大量国内中心的试验项目正在招募中国患者。对于符合适应症需求的患者来说，这是一个提前享受新药治疗且避免巨额开销的好渠道。

　　希望尝试CAR-T疗法以及其它免疫细胞疗法的患者，可以联系基因药物汇-临床新药招募中心了解详情。