PIK3CA基因突变靶向药物,PI3K/PIK3CA基因突变是什么意思,PIK3CA/PI3Kδ抑制剂有哪些,更多的PI3K抑制剂临床试验招募正在进行中

　　PIK3CA基因突变靶向药物

　　一种在癌症中检出率达到10%以上、部分癌种可以达到40%以上的突变，对于靶向治疗的研究与发展的意义有多大?

　　为了更好地分析某类突变在癌症的发生和发展当中的驱动作用，研究者们会做一些大型的、全面的分析统计。在2022年ASCO大会上，一项针对PIK3CA激活突变的统计分析吸引了我们的注意。

　　这项分析统计了来自121221位癌症患者的136096个样本，样本量非常大。最终，12%的样本以及12%的患者检测到了PIK3CA的改变。这说明，作为一种泛癌种的致癌驱动因素，PIK3CA的与近12%的癌症相关。

　　其中，检出率最高的是子宫内膜癌(4135例子宫内膜癌患者中44%存在PIK3CA改变)、肛门癌(286例中的35%)、乳腺癌(14218例中的35%)、宫颈癌(761例中的27%)和结直肠癌(3743例中的20%)。对于这些患者来说，针对这个靶点或与其相关的PI3K-AKT-mTOR信号通路的靶向治疗药物，意义非常大。

　　患者数量多、癌症类型也多，但是目前临床上已经获批的PI3K抑制剂却并不多。有两款PI3Kδ抑制剂Idelalisib(Zydelig)和Umbralisib(UKONIQ)，是淋巴瘤及白血病的靶向治疗药物;以及一款PI3K抑制剂阿培利司(Alpelisib)，获批了乳腺癌的适应症。

　　PI3K抑制剂，对应的是PIK3CA基因突变导致的癌症。这个靶点的药不多，但是患者非常多，而且不是很好治。PIK3CA突变是最常见的致癌突变类型之一，在包括小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等在内的难治肿瘤当中发生率尤其高。

　　不过好在，临床对PIK3CA这一突变比较重视，有许多在研的药物，这部分患者完全有机会寻找到一款适合自己的临床试验项目。接下来，基因药物汇就来带大家一起了解一下PIK3CA基因以及PI3K抑制剂，还有其它能够用于治疗PIK3CA突变患者的靶向药物吧。

　　PIK3CA基因突变是什么意思

　　PIK3CA基因突变存在于大约30%的乳腺癌、25%的子宫内膜癌、15%的结肠癌、10%的卵巢癌以及5%的肺癌当中，是一种泛癌种的致癌突变。

　　PIK3CA基因编码合成p110α蛋白，p110α蛋白是PI3K酶的一个亚基(一个组成部分)。PIK3CA的致病性突变将导致PI3K持续激活，导致细胞不受控制地增殖，最终形成肿瘤。

　　从细胞内部信号传递的角度来说，PI3K也位于一个“枢纽”的地位。

　　它的上游是EGFR(又叫HER1)和HER2，因此存在PIK3CA突变的患者可能会对部分EGFR抑制剂及HER2抑制剂耐药。

　　大家可以这样理解——污染源在下游，却只治理上游;那么即使上游把水流清理得很干净，经过下游的污染源之后，最终流出来的水仍然是被污染了的。

　　它的下游则是PI3K-AKT-mTOR这整个通路。PI3K-AKT-mTOR通路的异常比单独的PIK3CA基因突变更加常见，造成的癌症类型更广泛。

　　这样的功能特点，让PI3K抑制剂承载了很多癌症患者的期望。

　　三款已经上市的PI3K抑制剂有什么适应症

　　目前已经上市的PI3K抑制剂有三款，其中两款的适应症主要为血液系统肿瘤，另一款针对的适应症是实体瘤当中的乳腺癌。

　　1、阿培利司(Alpelisib)

　　2019年5月24日，FDA批准Piqray (alpelisib，代号BYL719)与氟维司群联合用于治疗绝经后妇女，具有激素受体阳性，HER-2阴性(HR + / HER2-)，已基于内分泌治疗的经基因检测证实存在PIK3CA突变，晚期或转移性乳腺癌的男性和女性。

　　Piqray是第一个也是目前唯一一个获批用于这部分乳腺癌患者的靶向药。

　　2、Idelalisib(Zydelig)

　　Idelalisib获批的适应症包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。一些研究也认为，这款药物有预防脑转移的效果。

　　3、Umbralisib(UKONIQ)

　　Umbralisib是一款今年年初刚刚获批的新药，FDA于2月5日加速批准了其边缘区淋巴瘤及滤泡性淋巴瘤的适应症。

　　Umbralisib是一款PI3Kδ与CK1-ε双靶点抑制剂，曾经在边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤两个适应症上获得孤儿药称号，并在边缘区淋巴瘤适应症获得了突破性疗法指定。

　　除了PI3K抑制剂,患者还可以选择什么药物

　　说回前面那个“污染治理”的例子。污染源在下游却去治理上游对于最终的水质没有任何益处，但是如果污染源在上游、治理位置在下游，那么最终得到的水体仍然可以是干净的——这说明，AKT抑制剂以及mTOR抑制剂，仍然是有希望用于PIK3CA基因突变的患者的!

　　mTOR抑制剂中，依维莫司(Everolimus)获批用于治疗乳腺癌、胰腺癌和肾癌，替西罗莫司(Temsirolimus)获批了肾癌的适应症。

　　而且这两个靶点的在研新药也有很多，AKT更是被部分投资者视作“下一个金矿”，必定会受到众多药企的关注。

　　目前，针对PIK3CA突变的多款新药都在招募患者，各类实体瘤患者、以及乳腺癌等重点适应症的患者都有机会报名参与。大家可以咨询基因药物汇了解详情。