"钻石"NTRK基因突变靶向药拉罗替尼(Larotrectinib、Vitrakvi、 维泰凯)势头强劲,4年生存率达64%

　　迄今为止，现代医学都尚未攻克“众病之王”——癌症，人类在对癌细胞发起前三波(外科手术、放疗、化疗)进攻后，意识到杀死癌细胞的同时也杀伤了正常的细胞，开始不断找寻新的治疗方法。那么，如何才能精准打击癌细胞，把对正常细胞的伤害降到最低呢?

　　人类的第四波进攻“靶向治疗”便应运而生。靶向治疗的药物是根据靶点来设计的，像钥匙和锁一样，一把钥匙开一把锁，甚至演变成一把钥匙开多把锁，这就是靶向治疗。不同于放化疗，靶向治疗属于精准治疗，有靶点就可用相应的靶向药物，疗效比较可靠，有效率高，起效较快，通常一两周就能看到效果。如果把化疗那种“杀敌一千自损八百”的方式比作“地毯式轰炸”，那么靶向治疗就是精确制导的“远程导弹”!

　　的确，靶向药的出现给癌症患者带来新的希望。此类药物针对癌细胞上特定的靶点，如某些特有的基因突变。

　　但对于一些癌种而言，靶向治疗仍然是一片空白，在已检测到的基因突变中，仍然没有可以精准治疗的靶向药物上市。广谱抗癌药的出现，为这部分癌症患者带来了生存下去的希望!

　　随着首个广谱抗癌药物——Vitrakvi ®(维泰凯、拉罗替尼，larotrectinib)在美国获批上市，让“钻石”靶点基因——NTRK迅速火遍癌友圈，开启了泛癌种治疗的新纪元，这也让“一把钥匙开几把锁甚至多把锁”得以实现。

　　此前，2018年11月26日，美FDA已批准了拉罗替尼(Larotrectinib)用于NTRK基因(包括NTRK1、NTRK2、NTRK3)融合的实体肿瘤成人及儿童患者。

　　2022年4月13日，中国国家药监局(NMPA)官网公示，拉罗替尼胶囊正式在国内获批上市，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者。这表明，中国癌友们迎来了全球首款专为NTRK基因融合癌症患者设计的口服TRK抑制剂。

　　时隔2个多月，恰逢2022年ASCO大会召开期间，更是展示了对拉罗替尼相关的六项独立扩展分析的临床结果。那么，今天无癌家园小编就给大家详细介绍下这款传奇“广谱抗癌药”带来的更多惊喜临床数据!

　　拉罗替尼治疗成人和儿童人群

　　此项研究公布的是拉罗替尼治疗 NTRK 基因融合肿瘤患者中的长期疗效和安全性，此项数据整合了NCT02576431、NCT02122913和NCT02637687共三项试验当中，涵盖25类不同肿瘤类型的260例NTRK融合患者中的244例可评估成人和儿童患者进行了延长随访分析(截止日期为2021年7月20日)。

　　入组患者罹患25类不同的肿瘤类型，常见的癌种包括软组织肉瘤(46%;婴儿纤维肉瘤：19%，其他肉瘤：27%)，甲状腺癌(12%)，肺癌(9%)、唾液腺癌(10%)和结直肠癌(6%)，其余癌种见下图。

　　各肿瘤类型的患者比例

　　其中初治患者占27%，既往接受1次全身治疗的患者占28%，接受过≥2次的患者占45%;其中46%的患者携带NTRK1基因融合突变，NTRK2为3%，NTRK3为51%。

　　所有患者经IRC评估后，客观缓解率为69%，26%的患者达到完全缓解(包含5%病理学完全缓解)。18例基线伴脑转移患者中，客观缓解率为83%。157例成人患者的客观缓解率为64%，中位缓解持续时间为41.7个月，中位随访时间为28.5个月。拉罗替尼对各肿瘤类型均有效。

　　所有患者中位缓解持续时间为32.9个月，中位无进展生存期29.4个月。随访32.2个月时，中位总生存期未达到，48个月(4年)的总生存率为64%!

　　患者接受拉罗替尼治疗后，没有出现新的或非预期的治疗相关不良事件(TRAEs)，本次随访时间比之前的报道更长，有83例(34%)患者接受拉罗替尼治疗时间超过24个月。

　　如何尝试NTRK抑制剂及其他抗癌新药

　　除了拉罗替尼外，目前全球对于NTRK药物的研发正在如火如荼地进行中，给更多患者带来新希望!无癌家园特地为各位癌友们整理了目前正在招募的NTRK抑制剂的信息，希望给各位急于寻医问药的患者更多的治疗选择!

　　想要参加的患者可提交病理报告、治疗经历、出院小结等资料至无癌家园医学部初步评估病情。

　　拉罗替尼治疗儿童人群

　　在另一项研究中，研究人员在7类肿瘤[婴儿纤维肉瘤(52%)、其他软组织肉瘤(40%)、先天性中胚层肾瘤(2%)，甲状腺癌(2%)、骨肉瘤(1%)、乳腺癌(1%)和黑色素瘤(1%)]中评估了94例<18岁，中位年龄为2.2岁，TRK融合阳性非脑转移的儿童的拉罗替尼疗效及安全性(截止到2021年7月)。

　　在可评估的93例患者中，客观缓解率为84%。在中位随访21.2个月时，中位无进展生存期37.4个月。在中位随访30.3个月时未达到中位总生存期。中位缓解持续时间为43.3个月，中位随访时间为26个月。36个月(3年)的总生存率为93%!

　　在这一扩大的数据集中，拉罗替尼继续显示出快速而持久的肿瘤诊断疗效、延长生存期以及良好的安全性。

　　拉罗替尼治疗肺癌

　　来自 TRK 融合晚期肺癌患者的扩展队列的数据强调了拉罗替尼的快速和持久反应，具有长期良好的安全性及生存获益。

　　截至2021年7月20日，共有26例TRK融合肺癌患者(24例非小细胞肺癌、1例非典型类癌、1例神经内分泌癌)入组，其中10例基线时有中枢神经系统转移。基因融合涉及NTRK1 占81%、NTRK3占19%。患者接受过中位数为2线的系统性治疗，其中19例患者(73%) 接受了≥2 线。

　　在独立审查委员会 (IRC) 可评估的 23 名患者中，确认的客观缓解率为 83%，包括 2 名完全缓解 (CR)、17 名部分缓解 (PR) 和 4 名疾病稳定(SD)。在基线时存在中枢神经系统转移的10例可评估患者中，客观缓解率为 80% 。

　　在所有患者中，未达到中位缓解持续时间(DoR)和中位无进展生存期(PFS);中位随访时间分别为12.9个月和14.6个月。24个月的 DoR 和PFS率分别为 72% 和 67%。在12.9个月的中位随访中，24个月和36个月的总生存率均为 72%。在 10 名可评估的 CNS 转移患者中，12个月的 DoR、PFS 和 OS 率分别为 26%、22% 和 78%。

　　拉罗替尼治疗中枢神经系统肿瘤

　　拉罗替尼还在38例成人(n=10)和儿童患者(n=28)的扩展数据集中进行了评估，这些患者患有 TRK 融合的原发性中枢神经系统转移(CNS)肿瘤。入组时的中位年龄为 10.8 岁。

　　81%(n=31)基线时有可测量疾病的患者显示肿瘤缩小。可评估的37例患者的客观缓解率为 30%。所有患者的24周疾病控制率为73%，高级别胶质瘤患者为 68%，低级别胶质瘤患者为 89%。中位随访时间为 27.4 个月，中位无进展生存期为16.5个月。在中位随访26.7个月时未达到中位总生存期。24 个月的总生存率为 65%。

　　在21例患者 (55%) 中观察到治疗相关不良反应(TRAE)，主要为1~2 级。没有报告与治疗相关的≥3级神经系统不良事件，也没有因TRAE而中断治疗。

　　拉罗替尼治疗后的生活质量

　　ASCO大会期间(截止日期为 2021 年 7 月)还介绍了对 113 例接受拉罗替尼治疗的成年人的健康相关生活质量的最新分析。使用欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)开发的生活质量核心量表QLQ-C30、EQ-5D-5L 问卷在 larotrectinib NAVIGATE (NCT02576431)、SCOUT (NCT02637687) 的两项临床研究中收集数据，对这些问卷进行描述性和纵向分析。

　　到2021年7月，113例患有TRK融合癌的成年患者接受了拉罗替尼治疗，并在基线 (BL) 和 ≥ 1 次基线后完成了问卷调查。

　　大多数患者在治疗期间经历了健康相关生命质量的显著临床改善。这些改善发生在75%的成人治疗约2个月后。EORTC QLQ-C30 GHS 和 EQ-5D-5L VAS持续改善的患者平均持续时间分别为12.5个月和12.9个月。

　　拉罗替尼治疗后降低死亡风险

　　来自拉罗替尼临床试验的TRK融合肿瘤患者的间接匹配 (MAIC) 数据与来自局部晚期或转移性TRK融合肿瘤患者的已发表的汇总护理标准 (SoC) 进行比较，

　　数据结果表明，与护理标准相比，拉罗替尼与78%死亡风险降低有关。本分析表明在TRK融合癌成年患者中，与护理标准相比，采用拉罗替尼治疗的总生存期更长。

　　青出于蓝而胜于蓝,多款二代药、创新药不断涌现,未来可期

　　01、二代新药:瑞波替尼

　　在2019年6月举行的美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上，一款横扫ALK/ROS1/NTRK三靶点的靶向新药Repotrectinib(瑞波替尼，TPX-0005)的数据惊艳四座。

　　Repotrectinib是美国Turning Point Therapeutics公司开发了一种新一代口服多靶点靶向药，对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，能够克服多种对其他TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。

　　在2019年ASCO大会上，研究者发表了其他ROS1抑制剂(TKI)与Repotrectinib治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效的最新数据。

　　11例可评估的ROS1阳性NSCLC 患者的总体缓解率为82%，令人兴奋的是，颅内反应率为100%，临床受益率为100%，超越目前所有的靶向药。有望成为超越上市明星产品Larotrectinib (拉罗替尼，LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101)的新一代广谱抗癌新星。

　　2021年，新一代广谱抗癌药Repotrectinib的最新数据在世界肺癌大会上亮相，引起了巨大的轰动，并且在癌友圈中刷屏!在TRIDENT-1的I/II期研究中，对于特定突变的ROS1阳性患者，客观缓解率达到了93%，创下了新的最高纪录，并且超越了“治愈系”抗癌药恩曲替尼，或将成为下一个抗癌“传奇”!

　　在2022年4月12日，Turning Point Therapeutics公布了repotrectinib治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的注册性临床试验TRIDENT-1的最新结果。该研究涵盖所有四种ROS1阳性晚期非小细胞肺癌队列。

　　在71例酪氨酸激酶抑制剂(TKI)初治的ROS1阳性非小细胞肺癌患者中，完全缓解4例，部分缓解52例，确认完全缓解率(cORR)为79%。

　　与其他ROS1抑制剂的靶向一线的确认客观缓解率(cORR)比较：克唑替尼66%、恩曲替尼74%，Repotrectinib以79%遥遥领先。

　　02、创新药:AB-106

　　Taletrectinib(DS-6051b，国内代号AB-106)是一款由日本第一三共株式会社研发、我国葆元生物引进国内并开始进行Ⅱ期临床试验的创新药物。在此前美、日中心的Ⅰ期临床试验中，AB-106已经展现出了不错的潜力。

　　在2018年5月的Oncotarget上公开了日本中心研究的结果，在可评估的3例克唑替尼耐药患者中1例达到部分缓解，2例患者疾病稳定，整体缓解率33.3%;9例非克唑替尼耐药患者中，1例达到完全缓解，5例达到部分缓解，整体缓解率66.7%，疾病控制率100%。研究中共纳入了5例脑转移患者，其中1例患者的颅内病灶达到了临床完全缓解。

　　在2021年9月25日，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授在CSCO大会上分享了Taletrectinib(AB-106)研究的最新结果，即新一代强效ROS1/NTRK抑制剂治疗ROS1阳性非小细胞肺癌II期研究(TRUST研究)初步研究结果，卓越的数据令在座各位专家感到振奋，期待这款药物早日上市，为患者带了新的选择和希望。

　　2022年3月1日，Taletrectinib(AB-106)已被中国国家药品监督管理局(NMPA)药品评审中心(CDE)纳入突破性治疗药物品种名单，拟定适应症为既往未经ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗和既往接受ROS1 TKI治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者。

　　小编有话说

　　除了上述提到的广谱抗癌药物外，目前多款针对NTRK的药物临床证实效果显著，并且都是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效，因此需要提醒大家的是，即使是标准治疗方案失败，也可以尝试进行基因检测，一旦存在ALK、ROS1，NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，就可以尝试这些特效的广谱抗癌药。若想进行基因检测或了解更多国内外前沿癌症研究请持续关注无癌家园。

　　目前已经上市的多款广谱抗癌药：拉罗替尼、恩曲替尼、LOXO-292等仍在国内的招募仍在进行，由国内肿瘤领域权威的几家医院率先开展。以前这些美国研发上市的抗癌新药对于国内的患者来说遥不可及，近两年随着国家的重视，加快了各类抗癌药物研发上市的审批速度，让更多国外的新药好药，也能造福国内的癌症患者。希望这类广谱抗癌药物能尽快在国内完成临床试验，顺利上市，造福患者。

　　参考文献

　　https://meetings.asco.org/meetings/2022-asco-annual-meeting/288/program-guide/scheduled-sessions