胃癌HER2阳性靶向药,"生物导弹"重装来袭,抗体偶联ADC药物新药开启胃癌治疗的新时代

　　HER2是胃癌最关键的“老牌”靶点，在胃癌中的检出率约为10%~20%。曲妥珠单抗是HER2抑制剂中最经典的一款，同样已经获批了胃癌适应症，其疗效多年来难以被超越。但一类被称为“生物导弹”的抗体-药物偶联物(ADC药物)的问世，为HER2阳性胃癌的治疗打开了一扇新的“天窗”。

　　目前，已经有多款ADC获得批准上市，或者已经取得了比较理想的临床试验数据。在我国，首款国产ADC维迪西妥单抗已经获得批准上市，用于治疗胃癌患者;经典HER2靶点ADC药物DS-8201也已经提交了上市申请。

　　这一次，基因药物汇就来带大家了解几款能够用于胃癌治疗的HER2靶点的ADC。希望尝试此类药物的患者，可以联系基因药物汇了解详情。

　　1、Enhertu:缓解率接近4倍

　　Enhertu(Trastuzumab Deruxtecan，曾用名DS-8201)是一款由阿斯利康与第一三共株式会社共同研发的ADC药物，目前已经在美国和日本获批了乳腺癌的适应症，并在胃及胃食管交界处癌适应症上获得了孤儿药称号和突破性疗法指定，并于2020年10月获得了FDA的优先审查。

　　根据最新公开的Ⅱ期的DESTINY-Gastric01试验的结果，与化疗相比，Enhertu治疗曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性胃及胃食管交界处腺癌患者，缓解率更高、生存期更长。

　　接受Enhertu治疗的患者，整体缓解率为51.3%，中位无进展生存期为5.6个月，中位总生存期为12.5个月;接受化疗的患者，整体缓解率为14.3%，中位无进展生存期3.5个月，中位总生存期8.4个月。

　　在缓解持续时间方面，Enhertu治疗的中位缓解持续时间达到了11.3个月，化疗的中位缓解持续时间仅为3.9个月。

　　2、维迪西妥单抗:曲妥珠单抗耐药仍可获益

　　维迪西妥单抗(RC48-C014)是首款获准用于人体临床试验的国产ADC药物，也是首款获批上市的国产ADC药物，在整个国研ADC药物史上有着开拓性的意义。

　　2020年ASCO会议上公开了一项维迪西妥单抗的Ⅱ期试验的结果，试验共纳入127例曾经接受过不少于2种全身方案治疗的患者，患者均为HER2 IHC2+以上(包括IHC3+，以及FISH+和FISH-)的患者，其中一部分患者曾经接受过曲妥珠单抗治疗并耐药。

　　试验结果显示，24.6%的患者达到了临床缓解，患者的中位无进展生存期为4.1个月，中位总生存期为7.5个月。

　　2021年ASCO会议上的更新结果中囊括了127例患者，包括了46.5%的曾经接受过3种或以上方案(包括曲妥珠单抗)治疗的患者。

　　结果显示，所有患者的整体缓解率为18.1%;曾经接受过2种方案治疗的患者整体缓解率为19.4%，3种或以上方案的患者为16.9%。整体来说，111例曾经接受过不少于2个周期治疗的患者整体缓解率为20.7%。

　　所有患者的中位无进展生存期为3.8个月，中位总生存期为7.6个月。与既往的方案相比，这部分末线治疗患者的疗效取得了一定的提升。

　　3、SYD985:生存期20.4个月

　　根据2021年ESMO大会上公布的报告，Ⅲ期TULIP试验分析了Vic-trastuzumab duocarmazine(SYD985)治疗曾经接受过2种方案治疗或前线T-DM1耐药的患者的疗效。

　　结果显示，接受SYD985治疗的患者，中位无进展生存期为7.0个月，中位总生存期为20.4个月;对照组(由医生选择临床上现有的方案治疗)的患者中位无进展生存期为4.9个月，中位总生存期为16.3个月。

　　在SYD985治疗组中，89.3%的患者接受过曲妥珠单抗治疗，87.6%的患者接受过T-DM1治疗，60.78%的患者接受过帕妥珠单抗治疗;在对照组当中，这几个比例分别为86.3%，87.7%和57.5%。

　　什么是"生物导弹"

　　相信大家都听过不少关于“生物导弹”抗体-药物偶联物(ADC)的“传说”。

　　靶向治疗耐药了的患者，用同靶点的ADC，竟然仍有绝大部分患者获益;原本副作用比较重的靶向药物类型，“摇身一变”成了ADC，副作用竟然变少了很多……

　　种种“传说”，让ADC成为了患者们心目中的新“救星”。

　　那么这个“救星”、“生物导弹”，究竟是什么样的药物呢?

　　事实上，ADC是一种在原有靶向或化疗药物的基础上再次升级的药物类型，与原有药物相比，这类药物具有更强的靶向性，对癌细胞的杀伤能力更加精准，因而具备了疗效更好、副作用更小的多种优势。

　　从结构上来说，抗体-药物偶联物(ADC)由单克隆抗体、细胞毒性药物以及两者之间的连接物共3个部分组成。

　　其中，抗体负责“精准制导”，抵达特定的环境(即部分特殊的与癌细胞相关物质浓度较高的部位)之后连接物断裂，释放出作为“武器”的细胞毒性药物(化疗药物或靶向药物)，对癌细胞造成有效的杀伤。

　　这样的特点使ADC药物具备了更强的靶向性，能够将更高的药物浓度集中于靶部位，一方面提升了对癌细胞的杀伤能力，一方面减少了药物对正常细胞的伤害，在提升疗效的同时降低了副作用。

　　目前，多款HER2靶点ADC药物的临床试验正在招募患者。希望尝试这类药物的患者，可以咨询基因药物汇了解详情。