耐药突变治疗案例,IV期非小细胞肺癌耐药基因突变ROS1 G2032R靶向新药治疗缓解率可以达到59%

　　这几天整理资料的时候，基因药物汇发现了一份很有参考价值的病理报告。这份报告报道了一位2017年确诊Ⅳ期、ROS1阳性非小细胞肺癌的患者，在近2年的时间内的诊疗经过，我们来和大家仔细分析一下。

　　ROS1 G2032R突变,扼住了治疗的"咽喉"

　　患者59岁，女性，2017年1月确诊为Ⅳ期非小细胞肺癌，ROS1融合阳性，融合伴侣为SDC4。确诊后，患者接受了克唑替尼的一线治疗，疗效比较明显，达到了部分缓解的标准。

　　2017年9月，复查发现患者左侧胸腔积液，病灶增大。此时，患者没有接受活检，就开始接受了劳拉替尼的治疗。

　　最开始，劳拉替尼的疗效比较理想，达到了部分缓解的标准，但至2018年1月，患者再次出现了新的胸膜进展。这一次患者接受了活检，组织学仍为腺癌，仍存在ROS1融合，但却出现了一个新的突变——ROS1 G2032R突变。

　　ROS1 G2032R突变是ROS1抑制剂耐药后最常见的耐药突变，占到了约80%之多。目前的研究认为这部分耐药患者无法从克唑替尼治疗中获益，劳拉替尼的疗效也算不上理想，一些小型试验当中仅验证了部分患者达到临床稳定，但都达不到缓解的标准。

　　不过，部分临床前研究认为，卡博替尼对于这类突变可能具有抑制效果。基于这样的考虑，医生尝试着为这位患者选择了卡博替尼的治疗方案。

　　患者开始接受卡博替尼治疗，起始剂量为每天60 mg。但这一方案的不良反应非常严重，患者开始出现2级的恶心和肌痛，无法增加剂量。且肿瘤持续进展，治疗1个月后，患者左腋淋巴结肿大，肺部病灶持续生长。

　　患者再次更换方案，改为卡铂+培美曲塞化疗;治疗2个周期后达到部分缓解，后患者又接受了2个周期的治疗，然后改用培美曲塞作为维持化疗方案。

　　接受培美曲塞维持治疗3个周期后，患者发生了肝转移。肝转移病灶的活检结果同样提示了ROS1 G2032R突变。此后患者接受了卡铂+紫杉醇化疗，并在治疗2个周期后进展。

　　简单分析一下

　　ROS1 G2032R突变是ROS1抑制剂耐药之后最常见的突变类型，不论是克唑替尼耐药的患者，还是劳拉替尼耐药的患者，这类耐药突变都非常常见。一些研究当中，G2032R突变所占的比例超过30%，最高可达到80%。

　　这个案例当中的患者在接受劳拉替尼治疗之前并没有做过活检，我们其实不能确定她的G2032R突变究竟是出现在克唑替尼耐药之后，还是劳拉替尼耐药之后。不过可以确定的是，G2032R突变是导致患者整个治疗过程反复更换方案、且一度经历了严重不良反应的主要“元凶”之一。

　　临床前研究认为卡博替尼治疗ROS1 G2032R突变非小细胞肺癌具有一定的疗效，但投入临床使用，这部分患者面临的最大难题是剂量问题。

　　根据案例报道专家的分析，使用卡博替尼治疗这类疾病，需要的药物浓度很高，意味着患者需要服用很大的剂量才能得到理想效果;但同时，提升卡博替尼这一药物的用药剂量，将直接导致高毒性，也就是如案例中这位患者一样的严重不良反应。

　　因此，卡博替尼用于治疗非小细胞肺癌时的剂量通常为60 mg，即便如此，治疗中断和降低剂量的情况也很普遍。在非小细胞肺癌的二线及三线治疗试验当中，这一剂量导致了高达71%的3~5级严重不良事件发生率。

　　这篇案例发布于2019年，以当时的治疗情况来考虑，患者仅能选择化疗方案，也就是后续的卡铂+培美曲塞及紫杉醇等方案。但我们关注的另一点在于——如果放在现在，在这个多款“下一代”ROS1抑制剂已经诞生的如今，同样情况的患者，其实已经有新的治疗选择了!

　　瑞波替尼:治疗G2032R突变缓解率59%

　　瑞波替尼(TPX-0005，Repotrectinib)是一款近两年崛起、针对3大“钻石”靶点的新药。根据目前已经公布的大量研究数据，这款药物已经具有了成为BIC(Best-in-class，同类最佳)的出色潜力。

　　近期，瑞波替尼的Ⅰ/Ⅱ期TRIDENT-1试验最新数据公开，再次刷新了瑞波替尼自己的“成绩”。基因药物汇将结合部分患者案例，带大家了解这款“下一代”药物的出色潜力。

　　1、初治的ROS1阳性患者

　　患者数量：71例

　　既往治疗：未接受过ROS1抑制剂治疗

　　整体缓解率：79%

　　完全缓解率：6%

　　其中，11例患者来自中国，这部分患者的整体缓解率为91%!

　　肝脑等部位多发转移?缓解持续20个月以上

　　一名69岁的女性肺腺癌患者，存在肝脏转移及多发性脑转移，检测存在CD47-ROS1重排。这位患者并没有选择常用克唑替尼等ROS1抑制剂，而是选择了一款正在进行临床试验的药物，瑞波替尼(Repotrectinib，TPX-0005)。

　　在瑞波替尼的治疗之下，患者的病灶缩小比例高达80%，至病例发布时，已经持续了20个月!

　　2、接受过1种ROS1抑制剂治疗的患者

　　患者数量：56例

　　既往治疗：接受过1种ROS1抑制剂治疗，未接受过化疗

　　整体缓解率：36%

　　完全缓解率：7%

　　其中，11例患者来自中国，这部分患者的整体缓解率为36%。

　　多发脑转移、色瑞替尼耐药?缓解16个月

　　当然，也有相当一部分ROS1阳性的患者已经接受过前线靶向治疗，例如色瑞替尼的治疗。这部分患者在耐药之后，有可能会快速进展。

　　一位色瑞替尼耐药后的患者，脑内存在多处无症状的转移病灶。这位患者接受了瑞波替尼的治疗，结果达到了临床缓解，病灶缩小40%，持续超过16个月。

　　3、接受过2种ROS1抑制剂治疗的患者

　　患者数量：18例

　　既往治疗：接受过2种ROS1抑制剂治疗，未接受过化疗

　　整体缓解率：28%

　　完全缓解率：6%

　　其中，4例患者来自中国，这部分患者的整体缓解率为50%。

　　3、铂类化疗与靶向均耐药的患者

　　患者数量：26例

　　既往治疗：接受过1种ROS1抑制剂治疗，且接受过1种铂类化疗

　　整体缓解率：42%

　　完全缓解率：4%

　　其中，3例患者来自中国，这部分患者的整体缓解率为67%。

　　5、ROS1 G2032R突变的患者

　　患者数量：17例

　　既往治疗：曾经接受过ROS1抑制剂治疗，并且出现了ROS1抑制剂耐药的“关守突变”G2032R突变

　　整体缓解率：59%

　　完全缓解率：6%

　　目前，瑞波替尼这款药物的临床试验仍在招募ROS1阳性患者，大家可以咨询基因药物汇了解试验详情。

　　AB-106:克唑替尼耐药患者缓解率60%

　　作为新一代的ROS1/NTRK抑制剂，Taletrectinib(DS-6051b，AB-106)在“高手如云”的同靶点药物当中也能算得上是一颗耀眼的“明星”，近几年在多次权威大会上都能看到它的身影。

　　1、ROS1适应症,克唑替尼耐药的"希望之星"

　　早期，这款药物曾经以DS-6051b的代号，在日本及美国进行了多项临床试验项目，并以优异的疗效数据取得了广泛的关注。

　　其中，2018年公布在Oncotarget上的日本中心的研究数据，Taletrectinib(AB-106)治疗克唑替尼耐药患者的整体缓解率为33.3%，治疗非克唑替尼耐药患者的整体缓解率为66.7%，疾病控制率100%，同时对于脑转移患者也有一定的疗效，部分患者可以达到完全清除颅内病灶的目的。

　　此后2020年，CLINICAL CANCER RESEARCH杂志上刊登了其美国中心试验数据，同样佐证了Taletrectinib(AB-106)的出色疗效。研究共纳入46例患者，其中6例属于克唑替尼耐药后的难治性ROS1阳性非小细胞肺癌患者，Taletrectinib(AB-106)治疗的整体缓解率为33.3%。

　　最新更新于2021年ASCO大会上的试验结果则是将上述数据全部刷新，Taletrectinib(AB-106)治疗未经过克唑替尼治疗的患者，整体缓解率高达93%;治疗克唑替尼耐药的患者，整体缓解率60%，疾病控制率100%!

　　根据药理学研究的结果，Taletrectinib(AB-106)对于克唑替尼等第一代ROS1抑制剂耐药后，最常见的ROS1 L2026M和G2032R都有非常强的抑制效果。这两个突变又被称为ROS1抑制剂耐药的“关守”突变，常见而难以突破，就像是这部分患者取得理想治疗的“拦路虎”一样。而Taletrectinib(AB-106)拥有着击败这个“拦路虎”的实力，绝对是患者们的“希望之星”。

　　多款靶向药耐药,AB106治疗达到临床缓解

　　至癌症晚期，各类药物治疗方案最怕的一点就是耐药。一旦发生耐药，即在药物治疗的过程中出现进展，就意味着患者需要开始考虑更换其它能够获益的方案;但晚期癌症治疗的手段是比较有限的，频繁耐药、换方案，意味着患者最终会无可避免地陷入无药可用的境况。

　　一位ROS1阳性的非小细胞肺癌患者，对于第一代ROS1抑制剂和第二代ALK抑制剂色瑞替尼耐药，属于非常难治的患者。这位患者参加了AB106的临床试验，接受了每天1200 mg剂量方案的治疗，达到了临床缓解，持续超过8个月。