溶瘤病毒治疗,热肿瘤和冷肿瘤是什么,溶瘤病毒疗法联合NK细胞疗法和CAR-T细胞疗法将"冷"肿瘤变"热",对多种癌症肿瘤实现"双杀"

　　您知道肿瘤也有“冷肿瘤”、“热肿瘤”之分吗?听到这大家一定一脸懵逼，肿瘤还有冷热之分?难道还要拿个温度计去测测温度吗?

　　并非如此，这里指的“冷肿瘤”和“热肿瘤”，是肿瘤免疫治疗中的一个概念，即无免疫抗源性的肿瘤和有免疫抗源性的肿瘤。

　　有免疫源性的肿瘤，即我们所说的热肿瘤，其癌细胞周围和附近，聚集着不少免疫细胞，比如B细胞、T细胞、巨噬细胞等，对于这类PD-L1高表达的热肿瘤，单独使用PD-1/PD-L1的有效率就很不错，通俗点讲就是这类患者对免疫治疗(PD-1、PD-L1、LAG-3、CTLA-4等)比较敏感。

　　反观，我们再来谈谈无免疫源性的肿瘤，即冷肿瘤，这种肿瘤中没有或只有很少的免疫细胞，单独使用免疫治疗效果不佳，因此需要将“冷肿瘤”炒热，成为“热肿瘤”，通常就是一些联合疗法，如联合化疗、放疗、溶瘤病毒、肿瘤疫苗、细胞免疫疗法、某种靶向治疗等。

　　将"冷"肿瘤变"热",溶瘤病毒激活人体NK细胞,有望实现双杀

　　在2020年3月17日，国际知名肿瘤杂志《Immunology》杂志刊登了溶瘤病毒产品pelareorep的临床前和患者数据，论文中主要对pelareorep调节人体NK细胞活性的机制进行了深入分析。这项结果进一步证明了pelareorep治疗能够介导NK细胞的激活，在直接杀死癌细胞的同时，刺激适应性抗肿瘤免疫。

　　文中提到的pelareorep是一款处于临床试验阶段的溶瘤病毒产品，这是一种静脉注射的呼肠孤病毒，可诱导选择性肿瘤溶解并使“冷”肿瘤变“热”，通过先天性和适应性免疫反应来治疗多种癌症。

　　该论文的著作者Matt Coffey博士则表示：“这些数据和以往的临床数据证明了pelareorep可以产生由先天性和适应性免疫系统驱动的强大且协同的抗癌免疫反应，强调了pelareorep的双重免疫作用机制。”

　　用病毒"借刀杀癌",溶瘤病毒到底是何存在

　　早在20世纪60年代，人类就发现患有已知病毒病原体感染的患者体内出现癌症消退的现象，这种消退现象引发了人们利用病毒用于肿瘤治疗的热潮。人们将这种选择性地感染肿瘤细胞，具有胞内自我复制能力并能最终裂解肿瘤细胞的病毒称为溶瘤病毒(Oncolytic Virus，OV)。

　　图源为Generi Biotech官网

　　溶瘤病毒到底是个啥?它是一类能特异性感染和裂解癌细胞但是不损伤正常细胞的病毒。从字面意思上看，“溶瘤病毒”把肿瘤给干掉了，原本“有毒”的病毒，去干掉“有毒”的肿瘤，颇有一番以毒攻毒的意味。

　　但是小编要在这里提醒一下，这里的病毒并不是一种特定的病毒，而是能够被利用控制肿瘤病情的病毒总称，它们有相同的特征，都能感染肿瘤细胞。

　　总的来说，溶瘤病毒的设计理念，其实是三重抗癌：直接裂解癌细胞、“打草惊蛇”吸引免疫系统来攻击、基因改造后携带天然免疫的刺激剂可以进一步促进抗癌免疫反应。

　　截至目前，全球共有四款溶瘤病毒疗法获批：

　　全球第四款溶瘤病毒正式在日本上市,成对抗恶性脑瘤新型武器

　　作为最常见的恶性脑肿瘤，脑胶质瘤恶性程度高、生长快、病程短、术后易复发且高致残，被认为是神经外科治疗中最棘手的难治性肿瘤之一。

　　面对比“癌王”更凶险的脑胶质瘤，作为新型免疫疗法的溶瘤病毒也加入了对抗恶性胶质瘤的队伍。

　　就在11月1日，世界上首款治疗原发性脑瘤的溶瘤病毒疗法Delytact(teserpaturev/G47Δ)正式在日本上市，用于治疗恶性脑胶质瘤。这意味着，溶瘤病毒正式接收患者了，国内的患者也有机会申请这一全新的前瞻性免疫治疗技术。

　　早在6月11日，日本第一三共公司宣布，溶瘤病毒疗法Delytact获日本厚生劳动省的批准，8月4日，日本厚生劳动省将溶瘤病毒疗法Delytact纳入公共医疗保险。这款疗法不仅是全球第四款获批上市的溶瘤病毒，更是首款治疗原发性脑瘤的溶瘤病毒疗法，这将在肿瘤治疗史上留下浓墨重彩的一笔!

　　该获批的相关临床数据可谓是一骑绝尘!结果显示，溶瘤病毒治疗组1年的生存率为92.3%(13例中有12例在治疗后生存长达1年以上)，与标准治疗(替莫唑胺等放化疗)1年生存期15%相比，高出6倍左右，显著提升了恶性脑胶质瘤患者的生存率。

　　脑胶质瘤很难根治,还有这些"黑科技"可以对付

　　胶质瘤很难根治，往往会复发，一些高级别恶性胶质瘤(包括胶质母细胞瘤、儿童脑干弥漫内生型桥脑胶质瘤DIPG等)更甚。在肿瘤复发后，根据患者的功能状况可以考虑再次手术、放疗、化疗等综合治疗方案。术后如果后续能够按照国际治疗规范选择当今国际前沿的治疗新疗法、新药物等，并且保证高标准的治疗质量，那总生存期和生存质量将远远大于平均值。

　　除了上述提到的溶瘤病毒外，脑胶质瘤患者在经济允许的条件下还可以尝试硼中子疗法、电场疗法、质子治疗等。想要咨询相关疗法的癌友们可通过无癌家园医学部提交病理资料、治疗经历、出院小结等进行会诊是否可以接受上述治疗。

　　对实体瘤重磅出击!溶瘤病毒联手CAR-T疗法,疗效势不可挡

　　近几年来兴起的CAR-T细胞疗法可谓是肿瘤免疫治疗中的一匹黑马，它的出现代表了个性化癌症治疗的重大进步，特别是给血液系统恶性肿瘤患者带来重生的希望。

　　那么溶瘤病毒与CAR-T疗法两大“王牌”疗法联用是否会碰撞出“不一样”的火花呢?一项2020年9月2日发表于国外知名杂志《Science Translational Medicine》上的临床研究结果，对此进行了大胆的尝试!

　　在这项新的研究中，研究人员将两种强效的免疫疗法---溶瘤病毒(oncolytic virus)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法结合起来，成功地靶向和根除单独用CAR-T细胞疗法很难治疗的实体瘤。

　　在此临床试验的临床前研究中，研究人员们早已通过对溶瘤病毒进行基因改造，使之进入肿瘤细胞，并诱导它们在肿瘤细胞表面上表达CD19蛋白。然后，他们能够使用靶向CD19的CAR-T细胞来识别和攻击这些实体瘤。

　　当溶瘤病毒被添加到癌细胞中后，它迫使大量的CD19在癌细胞表面上表达(紫色)。图片来自 City of Hope

　　参与这项研究的Saul Priceman博士说：“此研究表明溶瘤病毒是一种强大而有前途的方法，可以与CAR-T细胞疗法战略性地结合起来，以便更有效地靶向实体瘤。两者的结合有强大的协同效果。”

　　这项临床试验将首先在实体瘤患者中测试OV19t的安全性。如果发现这是安全有效的，那么就可以依次测试溶瘤病毒和CAR-T细胞疗法。该临床试验预计将于今年开始。

　　如何释放身体内的"抗癌力"?CAR-T疗法将让患者获益更多

　　说到CAR-T疗法，大家都熟悉的不得了!无癌家园小编之前的文章中已经做过大篇幅的介绍。

　　与其他免疫治疗技术一样，CAR-T细胞疗法旨在加强免疫系统内在的抗癌能力，这种疗法是从患者的血液中提取T细胞，并在体外对这些细胞进行基因改造，给它们装上识别癌细胞表面抗原的“嵌合抗原受体”(CAR)。

　　随后，这些改造之后的细胞在实验室中经过大量扩增，再被输注回患者体内，从而增大CAR T细胞在体内的存活几率。一旦存活，CAR T细胞将继续在患者体内繁殖，就像是一支装备了最新武器，训练有素的军队，随时会对癌细胞展开无情的攻击。

　　CAR-T细胞疗法的临床试验目前涉及到了部分儿童和成年人的血液癌症，如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等，以及部分实体肿瘤。

　　那么临床试验中的CAR-T疗法的治疗效果与医师在现实世界中的临床情况是否相符呢?针对这个疑惑，莫菲特癌症中心(Moffitt Cancer Center)在美国组织了一个由16家癌症治疗机构组成的联盟，目的只是想确定在ZUMA-1临床试验中看到的安全性和有效性对于使用目前市售的CAR-T疗法治疗的患者是否相似。

　　Yescarta(axicabtagene ciloleucel)是第一种被批准用于治疗成人大B细胞淋巴瘤的CAR T细胞疗法。而导致其批准的便是ZUMA-1临床试验(有83%的患者对该疗法有反应，其中58%的患者有完全反应)。

　　1、研究数据显示,CAR-T持久应答率令人鼓舞

　　该联盟收集了298例完成单采术的患者的回顾性数据，这是去除患者T细胞的过程，目的是制造和管理Yescarta。

　　需要指出的是，这一组中有129名患者(43%)没有根据ZUMA-1合并症合格标准进行CAR T细胞治疗的资格，总共有275名患者(92%)接受了Yescarta输液，在ZUMA-1试验中，有108位患者接受了Yescarta。

　　该杂志的通讯作者Frederick Locke博士说，“我们的分析发现，与ZUMA-1试验结果相比，我们组患者的总体缓解率为82%，估计的12个月持久缓解率为47%”。

　　另外，他还补充，“即使在合并症很严重的患者中，持久的应答率也令人鼓舞，这表明患者无需满足ZUMA-1资格标准即可受益于阿昔单抗基因西洛韦酯。”

　　2、现实环境中,CAR-T表现甚至更优秀

　　我们都知道，CAR-T疗法最让人担心的，就是它的一个不良反应——细胞因子风暴(CRS)，当大量细胞因子(由免疫细胞释放的小蛋白)迅速释放到血液中时，就会发生这种免疫过激反应，临床表现就是发烧、心跳加快、呼吸困难和血压低。

　　在ZUMA-1试验中，接受Yescarta治疗的患者中有11%经历了严重的CRS。但是令人惊讶的是，在现实环境中，该数字较低，为7%。

　　这仿佛说明了，现实环境中的CAR-T疗效甚至更好!

　　共同第一作者兼助理研究员Michael Jain博士说，“我们的观察结果是由于与ZUMA-1相比，tocilizumab和皮质类固醇的使用量更大，这与不断发展的毒性管理实践模式相吻合，”

　　作者认为，这项研究表明，患者无需满足ZUMA-1资格标准即可从Yescarta受益，包括年龄上限和患有基础疾病的患者。

　　目前，无癌家园有多款血液肿瘤及实体瘤的CAR-T临床试验正在进行招募，有意向者可咨询医学部具体评估病情!

　　小编有话说

　　除了上述报道的溶瘤病毒、CAR-T疗法的临床研究外，目前国内外还有多种细胞免疫疗法，如TILs疗法、CAR-NK疗法、树突细胞疫苗、CTL疗法、复合细胞疗法等新技术。若想了解更多关于细胞免疫疗法抗癌、预防复发的相关报道请持续关注无癌家园网站。

　　近年来，医学研究者们已经做出了相当大的努力开发新的攻克实体瘤的新技术，竭尽全力地采取组合疗法。无癌家园医学部相信在不久的将来，越来越多的临床前/临床试验数据能够不断涌现，充分展示新型细胞免疫疗法治疗实体瘤的真正实力。