耐药性神经母细胞瘤治疗,研究确定耐药性神经母细胞瘤的潜在脆弱性

　　路德维希癌症研究中心的一项研究发现，神经母细胞瘤中存在潜在的脆弱性，可用于改善侵袭性儿童癌症的治疗，该癌症约占所有儿科恶性肿瘤死亡人数的 15%。

　　由 Ludwig 科学主任 Chi Van Dang 和 Dang 实验室的博士后研究员和费城儿童医院的儿科肿瘤学家 Adam Wolpaw 领导的研究人员在本期的《 美国国家科学院院刊》上描述 了两个州如何假设神经母细胞瘤细胞影响肿瘤对免疫系统的可见性。他们还展示了如何调整其中一种状态以引发抗肿瘤免疫反应。

　　“我们发现，免疫系统对神经母细胞瘤肿瘤中这两种不同的细胞亚群的看法非常不同，而且对化疗有抵抗力的细胞也是免疫细胞最容易看到的细胞亚群，”Wolpaw 说。“这表明我们可能能够使用免疫疗法来靶向这些耐药细胞，以防止复发并改善对这种儿童癌症的护理。”

　　神经母细胞瘤抵抗免疫疗法，因为它是一种所谓的“冷肿瘤”，或免疫细胞浸润不良的肿瘤。在探索这种现象的原因时，Wolpaw、Dang 和他们的同事有些意外地注意到，虽然一些神经母细胞瘤细胞明显缺乏炎症信号，但其他细胞却没有。

　　作为人体先天免疫防御的关键元素，炎症信号由细胞传感器开启，这些传感器检测与微生物、病毒以及垂死细胞和癌细胞相关的分子模式。它的激活驱动因子的产生，这些因子将免疫细胞吸引到潜在疾病的部位，从而引发级联免疫反应。这些信号在癌症免疫治疗中发挥重要作用，并在化疗和放疗后刺激对肿瘤的治疗性免疫。

　　“许多癌症已经想出如何使这种反应沉默，因为逃避免疫系统的一种方法是避免暴露你的存在，而做到这一点的最好方法是消除这些检测器，”Dang 解释说。

　　研究人员检查了 20 种神经母细胞瘤细胞系中的主要炎症信号机制。他们发现一种机制——对一种称为干扰素-γ的炎症因子的反应——在所有细胞系中都是完整的。另一种是由错位在细胞质中的双链 DNA 激活的，除了一个以外，其他人都不存在。第三种由双链 RNA (dsRNA) 开启，在某些细胞系中活跃，但在其他细胞系中处于休眠状态。

　　这种可变性引起了研究人员的兴趣。检查这一现象后，他们发现细胞系的“表观遗传”状态决定了 dsRNA 是否会引发炎症信号。神经母细胞瘤细胞在两种这样的功能状态之间切换。这些是间充质状态——与负责复发性疾病、转移和化疗耐药的细胞相关——以及更常见的肾上腺素能状态。对神经母细胞瘤细胞系的实验表明，处于肾上腺素能状态的细胞对 dsRNA 无反应，而处于间充质状态的细胞则容易作出反应。

　　研究人员表明，当暴露于一种名为 poly (I:C) 的分子(一种目前正在临床试验中与免疫疗法相结合评估的 dsRNA 的模拟物)时，间充质细胞的炎症反应使它们容易被免疫系统的 T细胞杀死。细胞。小鼠研究证实，与源自肾上腺素能细胞的肿瘤相比，由间充质细胞组成的肿瘤更容易被免疫细胞浸润，因此可能为免疫治疗做好准备。

　　Dang 说：“我们的研究揭示了神经母细胞瘤细胞中可能被激活用于治疗的关键炎症信号传导机制。这些发现对开发治疗耐药性疾病的新策略具有重要意义，Adam 已经在在临床前研究中评估它们。”