FDA授予骨髓增生异常综合征治疗药物Eltanexor(KPT-8602)孤儿药资格

　　根据 Karyopharm Therapeutics, Inc. 1的公告，FDA 已授予 eltanexor (KPT-8602) 孤儿药称号，这是一种研究中的新型 SINE 化合物，作为骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者的潜在治疗选择。

　　Eltanexor 旨在结合并抑制核输出蛋白 XP01，从而导致肿瘤抑制蛋白在细胞核中的积累。已知该过程会重新启动和加强肿瘤抑制功能，并假设导致癌细胞中的细胞凋亡的选择性诱导，因为正常细胞大部分幸免于难。

　　“我们很高兴获得 FDA 对 eltanexor 在 MDS 中的孤儿药指定，并相信它增强了 eltanexor 改善低甲基化剂 [HMA] 难治性 MDS 患者临床结果的潜力，”Karyopharm, Inc 总裁兼首席执行官 Richard Paulson .，在新闻稿中说。“我们专注于推进正在进行的临床试验，并坚定不移地致力于为患者及其家人带来这种新的治疗选择。”

　　该药物的临床前研究结果强调该药物具有广泛的治疗窗，对血脑屏障的渗透最小;因此，该药物可以作为几种癌症适应症的另一种选择。

　　在动物模型中，与另一种 SINE 化合物 selinexor (Xpovio) 相比，口服 eltanexor 导致体重减轻的百分比较低并改善了食物消耗。基于这些观察结果，研究人员推断，eltanexor 可能比 selinexor 更频繁地给药，这也允许更长的暴露时间。

　　此外，一项由研究者发起的 1 期试验的数据显示，在 HMA 难治性 MDS 患者中，eltanexor 单药治疗的总缓解率 (ORR) 为 53%，总生存期 (OS) 为 9.9 个月，与历史上的该人群的生存期为 4 至 6 个月。

　　Eltanexor 也正在评估作为单一药物，并与批准和研究药物联合用于多种血液和实体瘤患者，作为正在进行的开放标签 1/2 期研究的一部分(KCP-8602-801;NCT02649790 )。

　　该试验招募了高危 MDS 患者，根据国际预后评分系统 (IPSS) 定义为高危或中 2 级疾病，以及 5% 至 19% 的成髓细胞。要符合入组条件，患者必须年满 18 岁，并且具有可接受的肝肾功能。

　　患者不能在试验第 1 周期第 1 天前的 4 周内接受过大手术，也不能有心功能受损或显着心脏病;无法控制的活动性严重全身感染，需要在治疗 1 周内进行肠外抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物治疗;已知有症状的脑转移;或选择先前的恶性肿瘤。

　　共有 20 名患者参加了该试验，在2021 年 ASCO 年会期间提交的亚组分析中，有 15 名患者的疗效可评估。在这些患者中以以下 2 种剂量检查 Eltanexor：在 28 天的治疗周期中，每天给予 10 毫克(n = 5)或 20 毫克(n = 15)，每周 5 天。

　　在 15 名可评估患者中，中位年龄为 76 岁(范围 62-89)。93% 的患者患有 IPSS 高危或中危 2 风险疾病，并且接受的先前治疗方案的中位数为 2(范围，1-4)。

　　数据显示，入组的 20 名患者中，35% 达到骨髓完全缓解(mCR)，25% 疾病稳定;在这些患者中，总疾病控制率相当于60%。在 15 名可评估疗效的患者中，47% 的患者在治疗后出现 mCR，33% 的患者病情稳定。

　　当按剂量分解时，10 mg 队列中的所有患者都经历了 eltanexor 的临床益处，60% 的患者实现了 mCR，40% 的患者病情稳定。在那些 20 mg 队列中，这些比率分别为 40% 和 30%。

　　此外，4 名患者出现血液学改善 (HI) 并在至少 8 周内不依赖输血，其中包括 2 名三系 HI 患者。

　　在使用 eltanexor 实现 mCR 的 7 名患者中，OS 明显长于 8 名未达到 mCR 的患者，中位值分别为 11.86 个月和 8.67 个月(HR，0.27;P = .05)。通过治疗获得 mCR 的患者的 OS 也明显长于疾病进展的患者 (n = 3)，后者的中位 OS 为 3.15 个月 (HR, 0.23; P = .04)。

　　此外，12 名经历疾病控制的患者的中位 OS 在数值上比疾病进展的患者更长，分别为 9.86 个月和 3.15 个月(HR，0.38;P = .09)。患有 HI 的患者使用 eltanexor 的中位 OS 为 10.58 个月。