中国国产靶向药KRAS G12C抑制剂ZG19018在美国获批临床试验,更多的KRAS G12C临床试验招募正在进行中

　　1月23日，泽璟制药发布公告，在研产品ZG19018 片临床试验申请获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，用于治疗KRAS G12C突变的晚期恶性实体瘤。

　　ZG19018是由该公司自主研发的KRAS G12C选择性共价抑制剂，具有全球知识产权。目前全球范围内仅有一款同类机制药物获批上市。此外，KRAS G12C抑制剂单药或联合用药在KRAS G12C突变的晚期结直肠癌、晚期胰腺癌等肿瘤中也显示出良好的有效性和安全性。

　　临床前研究结果显示ZG19018具有显著的抑制KRAS G12C突变肿瘤生长和细胞增殖的药效作用，具有药物半衰期长和口服生物利用度高等药代动力学特征，且在肿瘤和脑组织中具有高药物浓度。ZG19018有望成为一个治疗KRAS G12C突变肿瘤的创新药。

　　靶向治疗的钉子户被攻克,多款KRAS新药井喷

　　要说最恶性、最难对付、最可怕的致癌突变，那必然当属KRAS基因突变!作为靶向治疗中的“钉子户”一般的存在，近40年来，几乎所有靶向药都在它的面前纷纷折戟。

　　根据医学文献所报道，KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。

　　人类癌症中RAS基因突变的频率和分布

　　而在KRAS基因突变中，有97%发生在12号或13号氨基酸残基，包括G12C、G12D、G13D等，又以G12C突变最常见。KRAS G12C突变约发生在14%的肺腺癌(NSCLC最常见亚型)、4%的大肠癌和2%的胰腺癌中。

　　全球，每年新确诊KRAS G12C突变癌症患者10万多人，有这种突变的患者预后较差，而且对标准疗法容易产生耐药性，一旦化疗或免疫治疗失败，治疗选择十分有限。

　　作为“最难攻克的靶点”，针对KRAS G12C突变，目前仅有5月28日FDA获批的Lumakras (Sotorasib，AMG510)。这是目前唯一一款获得批准用于KRAS突变的靶向药，也称为科学人员突破KRAS“不可成药”的里程碑!

　　可喜可贺的是，在医学研究者们不断地努力之下，KRAS这座堡垒终于破防，多款新药不断涌现，并已有多个在研药物在临床研究阶段取得了早期成功：包括：Adagrasib(MRTX849)、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JAB-3312、LY3499446以及泛KRAS抑制剂BI 1701963等。

　　疾病控制率达100%,Adagrasib联手K药斩获一线治疗肺癌硕果

　　Adagrasib(MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂，在非小细胞肺癌和结直肠癌及其他实体肿瘤治疗中展现出良好的疗效，有望成为继Sotorasib之后第二款获批上市的KRAS抑制剂。

　　Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。今年6月，美国FDA授予它突破性疗法认定，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者。

　　研究人员除了对Adagrasib作为单一疗法的疗效进行评估外，还突破尝试联用其他靶向疗法或免疫疗法，如西妥昔单抗、阿法替尼或帕博利珠单抗。

　　2021年11月8日，在Mirati公司第三季度财报上，公布了KRAS G12C抑制剂adagrasib与抗PD-1抗体pembrolizumab(帕博利珠单抗)联用，一线治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的1b期临床试验初步结果。结果显示，在7名能够接受疗效评估的患者中，这一组合疗法达到100%的疾病控制率(DCR)。

　　在这项临床试验中，截至10月1日，7名能够评估的患者中4名获得确认部分缓解，另有一名患者的肿瘤缩小49%，在未获得确认之前选择接受手术切除肿瘤。7名患者的肿瘤缩小幅度为37%~92%。中位随访时间为9.9个月时，7名患者中5名仍然在接受治疗。他们已经接受治疗8~11个月。Mirati表示，这一数据支持在2期临床试验中继续评估这一组合的疗效。

　　用不到AMG510、adagrasib怎么办?国药D-1553解燃眉之急

　　鉴于AMG510刚刚获批上市，adagrasib在国外尚在临床试验阶段，国人正处于一药难求的水深火热之中，我国的药企也加大了关于KRAS靶点的新药研发进程。

　　好消息是，针对KRAS g12c突变的各类实体瘤患者，一款国产新药物——D-1553已经正式开始招募患者了!希望参加的患者可以咨询无癌家园医学部了解该试验。

　　小编有话说

　　sotorasib(AMG510)的上市只是一个开始，以MRTX849、ZG19018、D-1553为代表的诸多竞争新药不甘示弱。医学研究者们对于KRAS突变肿瘤的靶向药的研究也从未停歇，除了更多KRAS G12C靶向药，还有针对KRAS G12D的靶向药、针对SHP2的靶向药、针对KRAS/SOS1相互作用的靶向药、针对KRAS降解的靶向药等。

　　此外，有研究表明，KRAS G12C靶向药与其他免疫药、靶向药的联用效果会更佳!此次研究也证实联合用药或许可以让更多的癌症患者从中获益。小编也相信，在未来将会有众多KRAS靶向药不断涌现，让更多患者有药用，用好药!

　　参考文献

　　https://www.zelgen.com/xinwenzhongxin/2022/01-23/281.html