什么是间皮素(MSLN),靶向间皮素的新药新疗法有哪些

　　自从益基利仑赛注射液成为首款在中国上市的CAR-T细胞疗法之后，患者们对于CAR-T疗法的了解愈发深入，需求量随之增大。

　　实体瘤的CAR-T项目尚未获批，再加上CAR-T疗法高昂的价格，免费的临床试验成为了患者们的首选。近段时间，我们收到了很多患者提交的试验申请，大家对于新的CAR-T项目的期待日益增长。

　　今天，我们就来给大家介绍一个新靶点。这是一个新兴的细胞免疫治疗关键性靶点，它的名字是间皮素(MSLN)。

　　什么是间皮素

　　间皮素又称MSLN，这是一个近期在CAR-T以及CAR-NK疗法当中比较热门的靶点。

　　正常情况下，MSLN在间皮细胞当中表达，其功能与细胞粘附有一定的关联。MSLN在多类人类肿瘤当中过表达，常见的包括间皮瘤(85%~90%)、胰腺癌(80%~85%)、卵巢癌(60%~65%)、肺癌(60%~65%)、胆管癌(60%~65%)、胃癌(50%~55%)、结肠癌(40%~45%)、胸腺癌(40%~45%)、食管癌(35%~40%)、乳腺癌(25%~30%)以及子宫内膜癌(20%~25%)等。

　　这样的特点，让MSLN自发现以来就成为了细胞免疫治疗研究的焦点。它就像是一个颇具潜力的“靶子”，能够指导经过修饰的免疫细胞从众多的细胞当中发现并“瞄准”癌细胞，并且避开正常的细胞。

　　MSLN：间皮素;APC：抗原呈递细胞;ADC：抗体-药物偶联物;mAb：单克隆抗体：CAR-T：嵌合抗原受体T细胞

　　或许大家还记得另一个与MSLN有些相似的靶点，Claudin 18.2。这同样是一个正常组织低表达或不表达、癌症组织有较大概率表达或高表达的靶点。Claudin 18.2尤其常见于胃癌、胰腺癌等，目前也同样已经成为了CAR-T细胞疗法以及一部分靶向药物的关键性靶标。

　　针对Claudin 18.2的多款药物及CAR-T方案都在招募患者，如果大家没有那些获批方案比较多的突变，却也非常迫切地想要尝试临床试验，那么不妨把这两项都试着测一测。

　　缓解率可达40%,治疗方案已经初见锋芒

　　针对间皮素(MSLN)的研究已经有了一些成果，其中部分疫苗、药物(单克隆抗体)、抗体-药物偶联物(ADC)以及CAR-T细胞制剂等，已经在临床前或临床试验当中取得了一些成果。

　　01、CRS-207:37%的患者生存超过15个月

　　CRS-207是一款基于MSLN的疫苗，是一种经过改造的、可以表达人类MSLN的减毒活菌株。它的作用效果也类似于常用的疫苗，通过呈递MSLN这种抗原，让人体免疫系统将存在MSLN的细胞视为攻击目标，诱发先天免疫及适应性免疫反应，从而杀死表达MSLN的癌细胞。

　　初步试验当中，CRS-207的疾病控制率是31%，37%的患者生存期超过15个月。在联合疗法试验当中，使用CRS-207联合另一种疫苗GVAX低剂量环磷酰胺治疗，患者的中位总生存期明显更长(6.1个月 vs 3.9个月)。

　　02、Amatuximab:控制率51%

　　Amatuximab(MORAb-009)是一款人源化单克隆抗体(mAb)，在临床前研究中被证实能够杀死表达MSLN的细胞，并且抑制MSLN的作用。

　　目前，Amatuximab的Ⅰ期试验已经证实其拥有良好的安全性。而在另一项实验当中，89例恶性胸膜间皮瘤患者接受了Amatuximab(单药或联合培美曲塞/顺铂)的治疗，整体缓解率为40%，疾病控制率为51%。

　　03、BAY94-9343:控制率47%

　　Anetumab ravtansine(BAY94-9343)是一款抗体-药物偶联物(ADC)，同样已经在Ⅰ期试验中验证了疗效与安全性等。在148例间皮瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌或乳腺癌患者当中，整体缓解率为8%，疾病控制率为53%;其中还包括了1例患者，达到了临床完全缓解。

　　04、CAR-T:多项临床试验,部分数据已经公布

　　至于靶向MSLN的CAR-T细胞疗法，在研的临床试验项目更多，其中部分已经公开了数据，覆盖的癌种同样丰富。

　　有胰腺导管腺癌患者通过CAR-MSLN-T疗法达到部分缓解，及胰腺癌患者通过CAR-MSLN-T疗法达到疾病稳定;恶性胸膜间皮瘤患者中，多例通过CAR-MSLN-T疗法显著地延长了无进展生存期达3.8~5.4个月。此外，卵巢癌等比较多发的癌种当中，同样有患者显著获益。

　　目前，靶向MSLN的CAR-T及CAR-NK疗法临床试验正在招募患者，部分癌种患者有望入组。希望尝试这类新方案的患者，可以联系基因药物汇-临床新药招募中心了解详情，提交病例进行入组筛选。

　　参考文献/文中图片来源：

　　[1] Mesothelin-targeted CAR-T cells for adoptive cell therapy of solid tumors

　　[2] First-in-Human, Multicenter, Phase I Dose-Escalation and Expansion Study of Anti-Mesothelin Antibody-Drug Conjugate Anetumab Ravtansine in Advanced or Metastatic Solid Tumors