靶向CD19靶点的Axi-cel CAR-T细胞疗法成为淋巴瘤患者的新希望

　　由德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员领导的三项临床研究表明，使用 axicabtagene ciloleucel (axi-cel) 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法治疗的高危淋巴瘤患者的反应增强。这些结果在 2021 年美国血液学会 (ASH) 年会上报告。

　　Axi-cel 是一种自体抗 CD19 CAR T 细胞疗法，由患者自身的 T 细胞制成，这些 T 细胞已被提取，然后用 CAR 分子重新编程，以帮助 T 细胞识别癌细胞。重新设计的 T 细胞被重新注入患者体内以攻击癌症。基于关键的ZUMA 1研究，axi -cel 于 2017 年被 FDA 批准用于治疗已经接受过两线或更多线全身治疗的复发性或难治性 (R/R) 大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL) 成人患者疗法。

　　惰性非霍奇金淋巴瘤患者两年后的持久反应

　　来自 II 期ZUMA-5 试验的随访数据显示，axi- cel 对先前两次或多次治疗失败的 R/R 惰性非霍奇金淋巴瘤 (iNHL)患者具有长期生存益处。

　　惰性非霍奇金淋巴瘤是一种缓慢发展的慢性疾病，患者经常复发，这导致需要新的治疗策略，令人鼓舞的是，axi-cel 提供了两年多的持续益处，并可能为这些患者提供持久的治疗。

　　目前的分析包括在试验中接受治疗的 110 名患者，其中 86 名滤泡性淋巴瘤 (FL) 和 24 名边缘区淋巴瘤 (MZL)，FL 的中位随访时间为 30.9 个月，MZL 的中位随访时间为 23.8 个月。

　　在 FL 患者中，94% 有客观反应，其中 79% 有完全反应 (CR)。FL 患者的估计缓解持续时间 (DOR) 和无进展生存期 (PFS) 中位数分别为 38.6 个月和 39.6 个月。未达到中位总生存期 (OS)，但该研究报告估计 24 个月时的 OS 率为 81%。在数据截止时，57% 的符合条件的 FL 患者有持续的反应。

　　在 MZL 患者中，83% 有客观反应，63% 达到完全反应。未达到中位 DOR 和 OS，但患者在 24 个月时的 OS 率估计为 70%。中位 PFS 为 17.3 个月。在数据截止时，50% 的符合条件的 MZL 患者有持续的反应。

　　2021 年 3 月，ZUMA-5 研究的数据导致 FDA 首次批准 CAR T 疗法在两线或多线治疗后用于治疗滤泡性淋巴瘤。

　　Axi-cel显示出作为高危大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者一线治疗的潜力

　　II 期ZUMA-12试验通过评估使用 axi-cel 作为高危 LBCL 患者的一线治疗，扩展了 ZUMA-1 的研究结果。在这项研究中，axi-cel 在具有大量未满足需求的人群中表现出很高的快速和完全反应率。

　　高危 LBCL 是该疾病的一个亚组，其中患者患有双重或三重打击淋巴瘤或由国际预后指数 (IPI) 或中期正电子发射断层扫描 (PET) 扫描确定的其他临床危险因素。从历史上看，这些患者中约有一半无法通过化学免疫疗法等典型治疗方法实现长期疾病缓解。

　　40 名高危 LBCL 患者入组并接受 axi-cel 治疗。95% 的患者患有 III/IV 期疾病，25% 的患者在中央评估中处于双重或三重打击状态，78% 的患者 IPI 评分≥3。治疗耐受性良好，没有新的安全信号。

　　分析显示，接受 axi-cel 治疗的患者中有 89% 获得了客观缓解，78% 获得了完全缓解。在数据截止时，73% 的患者在中位随访 15.9 个月后有持续反应。未达到 DOR、无事件生存 (EFS) 和 PFS 的中位数;12 个月的估计分别为 81%、73% 和 75%。12 个月时的估计 OS 为 91%。

　　研究人员计划进行持续随访，以确认患者对治疗反应的持久性。需要额外的临床试验来明确证明 CAR T 细胞疗法在这些高危患者中优于现有的化学免疫疗法标准。

　　二线axi-cel证明可改善大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者的无事件生存率

　　在 III 期ZUMA-7试验中，与自体干细胞移植的标准护理 (SOC) 高剂量化疗相比，axi- cel 在 EFS 方面显示出临床上显着的优势。今天发表在新英格兰医学杂志上的试验结果和莫菲特癌症中心的医学博士 Frederick Locke 将在 ASH 上公布结果。淋巴瘤和骨髓瘤副教授 Jason Westin 医学博士是该研究的资深作者。

　　“近 30 年来，初始治疗难治或复发的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的标准治疗一直是非常高剂量的化疗和自体干细胞移植。该试验旨在确定是否新疗法，称为 axi-cel 的 CAR T 细胞疗法，可以改善结果并成为新的护理标准，”威斯汀说。

　　该试验是 CAR T 细胞疗法的首个随机 III 期试验，招募了 359 名 R/R LBLC 患者接受 axi-cel(170)或 SOC(179)二线治疗。

　　在中位随访 24.9 个月时，与 SOC 相比，axi-cel 的中位 EFS 显着更长。axi-cel 的中位 EFS 为 8.3 个月，而 SOC 治疗为 2 个月。axi-cel 的总体反应率为 83%，而 SOC 为 50%，相应的 CR 率为 65% 和 32%。

　　axi-cel 的安全性是可控的，并且与三线治疗一致。接受 axi-cel 治疗的 155 名患者和 SOC 队列中的 140 名患者发生了治疗紧急不良事件。在接受 axi-cel 治疗的患者中，11 名患者发生了 3 级细胞因子释放综合征，36 名患者发生了 3 级神经系统事件。

　　威斯汀总结道：“这是一次范式转换试验——我们正在从高剂量化疗时代进入靶向治疗时代。我们的患者将从这一变化中受益。Axi-cel 应被视为一种新的护理标准。”