肺腺癌软脑膜转移治疗案例,MET抑制剂三线治疗帮助患者从卧床难起到基本自理

　　软脑膜转移(LM)是中枢神经系统转移(CNS)的一个非常特殊的部位，在肺癌当中发生率约5%，被称为最严重的并发症之一，患者的预后极差。

　　这个部位本身是有着重重“屏障”保护的，绝大部分情况下癌细胞并不容易进入。但一旦有癌细胞突破保护、定植其中，在此增殖并形成病灶，原本的“重重保护”，就会变成治疗过程中的“重重阻碍”。绝大部分药物难以进入其中，无法发挥理想的疗效。

　　这一次，我们与大家分享的一份病例来自日本。一名转移性肺腺癌二代患者，在治疗的过程中逐渐进展，中枢神经系统的疾病逐步恶化，最终发展至软脑膜转移。至第三线治疗，这位患者终于找到了适合自己的方案，从卧床不起的严重状态，恢复到临床缓解了!

　　从卧床难起到基本自理,三线靶向方案成功"保命"

　　患者女性，77岁，被诊断为转移性肺腺癌，确诊时存在胸左上叶病灶、纵隔淋巴结转移及多发的骨转移。基因检测的结果显示，患者EGFR、ALK、ROS1均为阴性，但MET外显子14跳跃突变阳性。

　　当时临床上并没有靶向治疗方案，因此患者接受的是派姆单抗(帕博利珠单抗)+卡铂+培美曲塞的一线治疗方案，为期1年。一线进展之后，患者开始接受多西他赛+雷莫芦单抗的二线方案治疗，持续了6个月。

　　但在二线治疗期间，患者出现了食欲不振以及头痛。当时，医生在体格检查当中发现她的颈部有异常的僵硬，复查胸部CT，显示疾病进展至肺淋巴管。进一步的颅脑MRI显示，患者小脑皮层和沟存在增强的病变信号，提示软脑膜转移。

　　因此，患者接受了全脑放疗。但治疗并没有取得理想的效果，患者的中枢神经系统相关症状持续恶化，甚至出现了其它的更严重的症状，例如跌倒和谵妄。最明显的一个改变是体力评分，患者的ECOG评分从2分增涨到了3分，意味着患者已经从基本自理、超过一半时间可以起床自由活动，发展到了仅能部分自理、超过一半的时间卧床。

　　一切情况都在持续地恶化，唯一的转机是一款新药的获批——当时，特泊替尼(Tepotinib)终于在日本获批，医生立刻为这位患者用上了新药。就此，患者的三线治疗终于用上了靶向方案，特泊替尼单药治疗。

　　治疗仅仅1个月，患者的中枢神经系统症状就取得了明显的改善，活动状态评分更是从3分恢复至1分，甚至能够恢复一些轻体力活动与家务，完全能够自由走动了!

　　图左(A)为特泊替尼治疗前的胸部CT，图右(B)为特泊替尼治疗后的胸部CT。

　　图左(A)为特泊替尼治疗前的颅脑MRI，图右(B)为特泊替尼治疗1个月后的颅脑MRI。

　　这位患者先后使用过免疫治疗以及靶向治疗，效果都不理想。直至最危重的软脑膜转移，患者终于等到了靶向治疗方案，并最终取得缓解。活动能力也从长时间卧床，缓解至能够基本自理。

　　特泊替尼是一款MET抑制剂，首先于日本获批，目前已经在中国、美国等多国获得批准。这款药物为多种MET异常的患者们带来的，是和案例当中这位患者一样的希望。

　　什么是MET基因突变

　　MET是一种基因的缩写，中文名称为酪氨酸激酶受体，由这种基因控制合成的蛋白质名称为c-MET。常见的MET异常类型包括MET过表达、MET扩增和MET 14外显子跳跃突变三类。

　　在非小细胞肺癌患者中，MET作为原发致癌突变时的占比并不高，大约在2%~4%;但超过20%的EGFR突变型非小细胞肺癌患者因继发的MET异常而产生了耐药，两者综合起来，MET异常的非小细胞肺癌患者的数量非常庞大。

　　MET异常患者的既往疗效如何

　　整体来说，这类患者对于各种治疗方案的敏感性并不高。根据一项在WCLC上公开的报告，接受克唑替尼治疗的MET外显子14(MET ex14)跳跃突变患者整体缓解率21%，其中半数的患者仅仅持续了2.2个月的治疗，真正能够有效获益的数少数;接受铂类化疗和免疫治疗的患者缓解率更低，分别仅有9%和7%，其中半数的患者持续治疗的时间仅为2.8个月和2.4个月。

　　而MET抑制剂的问世，有力地扭转了这种治疗困境。

　　2020年至2021年初，特普替尼和卡马替尼两款MET抑制剂先后获批上市。这两款药物的响应率远超现有的其它药物，其中特普替尼治疗的整体缓解率达到42.4%，卡马替尼治疗的整体缓解率达到了67.9%，两款药物的疾病控制率均超过了90%，且缓解持续时间分别达到了12.39个月和9.72~11.14个月。

　　今年6月获批的我国首款MET抑制剂沃利替尼，治疗MET外显子14跳跃突变患者，整体缓解率为49.2%，疾病控制率达到了93.4%，中位缓解持续时间9.6个月。

　　同样由我国自主研发的伯瑞替尼，在Ⅰ期临床试验中的整体缓解率也达到了30.5%。这款药物的Ⅱ期临床试验正在招募患者，有需求的患者可以将联系方式及病历资料发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)，我们会安排专业的医学顾问为您审核。

　　就目前公开了临床试验数据的这4款MET抑制剂来分析，它们有一个非常亮眼的特点——疾病控制率都接近90%或更高。很显然，能够得到一种更匹配的药物的治疗，对于癌症患者的治疗结局来说意义重大。

　　图中数据截至2019年，仅供参考。

　　不同类型的MET异常,治疗有什么差异

　　即使是使用MET抑制剂，也并非所有MET异常的患者都能取得最理想的疗效。根据目前已有的药物临床试验及研究结果，MET扩增和MET 14外显子跳跃突变两类异常的患者，使用现有药物的治疗效果相对较好。

　　在MET过表达、MET扩增和MET 14外显子跳跃突变的三类患者中，伯瑞替尼治疗的整体缓解率分别为30.6%、41.2%和66.7%;

　　克唑替尼治疗MET扩增患者整体缓解率16%，治疗MET 14外显子跳跃突变的患者整体缓解率32%;

　　卡马替尼治疗MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者整体缓解率可以达到67.9%;

　　一项使用奥希替尼+沃利替尼治疗第一、二代EGFR耐药后发生MET扩增的非小细胞肺癌的研究结果显示，联合用药方案治疗的整体缓解率为52%;

　　在前期研究中，沃利替尼治疗不同类型的MET异常患者，疗效也存在一些差异。

　　这样的差异，凸显了个性化治疗对于MET异常患者的重要性。

　　国内新药临床试验招募进行中,免费用药的机会来了

　　目前，包括伯瑞替尼在内的多款MET抑制剂新药的临床试验均在招募国内患者。由于药物种类较多，且部分药物尚未公开名称及具体数据，因此大家可以线联系基因药物汇-临床新药招募中心进行咨询，由专业医学顾问指导大家进行选择。

　　有意向申请临床试验的患者，也可以将联系方式连同患者病历资料发送至新药招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)，由我们安排专业医学顾问与您联系。

　　希望每位患者都能找到适合自己的“特效药”，收获“长生”!

　　文中案例来源

　　Lazarus Response to Tepotinib for Leptomeningeal Metastases in a Patient With MET Exon 14 Skipping Mutation–Positive Lung Adenocarcinoma: Case Report