第三代EGFR靶向药奥希替尼耐药后怎么办,奥希替尼耐药后吃什么药,奥希替尼耐药后用什么药

　　第三代EGFR抑制剂奥希替尼，是一款开创了非小细胞肺癌治疗新时代的，划时代的靶向治疗药物。

　　不论是准备手术的早期患者、还是已经多发转移的晚期患者，不论初治还是经治，奥希替尼都发挥着远超出第一代药物的效果，让更多的患者获益。

　　奥希替尼能够破解第一二代EGFR抑制剂的耐药后突变，但癌细胞是如此狡诈，仍然可能针对这款药物产生对应的耐药突变，如MET、HER2/3，以及EGFR C797S突变等等。如何破解这些耐药突变，成为了临床进一步发掘奥希替尼潜力的关键之一。

　　目前，针对奥希替尼耐药后治疗方案的各类研究非常丰富，进展各不相同。奥希替尼创造了一个EGFR突变型非小细胞肺癌治疗的“奥希替尼时代”，这些新药与新疗法，则将成为“后奥希替尼时代”的开创者，为患者打开全新的治疗局面。

　　新药研发如火如荼:开启"后奥希替尼时代"

　　使用第四代的药物或一款其它新药来克服第三代药物的耐药突变，是新药研发最主流的思路之一。根据基因分析结果，第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变类型包括MET(约占25%)、EGFR Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变(约占20%~40%左右)和HER2/3等。

　　目前，治疗奥希替尼耐药的主要研究方向包括第四代EGFR抑制剂(EGFR C797S抑制剂)、EGFR/MET双抗、“奥希替尼+”的联合方案等等。我们为大家总结了目前已经公开了研究结果的部分药物以及方案，如果有相关患者希望了解临床试验的详情，可以咨询临床新药招募中心。

　　01、EGFR C797S:最常见的耐药突变

　　大部分接受第三代EGFR抑制剂治疗的患者，耐药时间在1年左右，而如今距离奥希替尼的普及已经有3~5年的时间，患者对能够用于治疗第三代药物耐药的第四代EGFR抑制剂的需求，正在日益扩大。

　　EGFR Cys797Ser(C797S)突变是最常见的第三代EGFR抑制剂耐药突变，也就是T790M突变的患者，对于EGFR抑制剂再次耐药的时候最常见的突变类型。这种突变主要分为EGFR Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S三突变两类。

　　1)第四代EGFR抑制剂,"国研"走上世界前列

　　目前，首款走入临床试验阶段的第四代EGFR抑制剂是由我国药企研发的新药TQB3804。这款药物不以EGFR Del19等突变类型为主要靶标，而是专门针对第三代EGFR抑制剂耐药后常见的C797S突变，因此对于第三代药物耐药后患者的治疗效果更加出色。

　　目前，TQB3804在临床前试验中已经展现出了良好的效果，进一步的人体试验项目正在进行，我们会密切关注试验结果。

　　除此以外，由外国药企研发的BLU-945在临床前研究中也展现出了出色的潜力，目前正在进行进一步的临床试验。

　　2)顺式?反式?部分患者可从前代药物治疗中获益

　　因EGFR抑制剂耐药而导致的T790M/C797S突变还分为顺式突变和反式突变，对于耐药后治疗有着重要的影响。

　　我们都知道，人体DNA是双链结构，当T790M和C797S突变出现在同一条DNA链上时被称为T790M/C797S顺式突变，当这两个突变出现在不同的DNA链上时被称为T790M/C797S反式突变。临床上顺式突变比较多见，约占85%。

　　但从治疗的角度来说，这部分比较少见的反式突变患者可能是比较“幸运”的——这部分患者对于第一代+第三代EGFR抑制剂的联合方案比较敏感。

　　许多临床应用案例都证实了这种方案的效果，在ASCO大会上也曾经公开了一项小规模的试验结果。使用第一代EGFR抑制剂吉非替尼+第三代EGFR抑制剂奥希替尼联合治疗，患者的中位无进展生存期约为22.5个月，整体缓解率高达88.9%;病情持续进展的患者，耐药的原因均为旁路扩增等，均未检测出C797S、T790M突变。但这种方案的缺点在于，患者的治疗中经历的不良反应比较明显，耐受性稍差。

　　相信有不少患者已经从这种治疗模式中获益，我们非常希望研究者可以进一步优化治疗方案，明确适应症范围，并减少或降低不良反应，使更多患者从中获益。

　　02、MET:分多种亚型,部分亚型已有药物上市

　　从第一代到第三代EGFR抑制剂，MET都是一个让医生与患者非常头疼的耐药突变类型。且与MET相关的亚型非常多，包括MET扩增、c-MET过表达、MET外显子14跳跃突变等等，即使使用相同的药物，这些亚型的疗效也不一样，整体并不理想。

　　直到近两年MET抑制剂以及EGFR/MET“双抗”问世之后，这些患者终于迎来了新的希望。

　　1)MET抑制剂:多款新药问世,耐药、脑转移患者均可获益

　　近两年获批上市的MET抑制剂不少，包括率先经日本厚生劳动省批准的特普替尼、经美国FDA批准的卡马替尼、以及经中国MNPA批准的沃利替尼等等。这些已经上市的药物与临近上市的新药，在MET突变患者的治疗中均展现出了远超既往方案的效果。

　　其中瑞普替尼治疗的整体缓解率达到42.4%，卡马替尼治疗的整体缓解率达到了67.9%，两款药物的疾病控制率均超过了90%，且缓解持续时间分别达到了12.39个月和9.72~11.14个月。

　　而特普替尼在发生了脑转移的患者的治疗中也展现出了良好的潜力，患者的全身客观缓解率为52.4%，疾病控制率76.2%;中位缓解持续时间9.5个月，中位无进展生存期9.5个月。

　　使用沃利替尼治疗MET外显子14跳跃突变患者，整体缓解率为49.2%，疾病控制率达到了93.4%，中位缓解持续时间9.6个月。

　　亚组分析结果显示，初治患者整体缓解率54.2%，疾病控制率达到了95.8%，中位缓解持续6.8个月;在经治患者中，沃利替尼治疗的整体缓解率也达到了46.0%，疾病控制率同样高达91.9%。曾经接受过化疗、免疫治疗或靶向治疗等多线治疗的患者，中位无进展生存期达到了13.8个月。

　　2)EGFR/MET双抗:"双管齐下"、突破耐药困境

　　既然MET突变是EGFR耐药最重要的原因之一，那么使用双靶点抑制剂、即“双抗”药物，是否能够将治疗的效果再次提升一个台阶?

　　这样的治疗思路也受到了重视。使用EGFR-MET双靶点抑制剂JNJ6372治疗第三代EGFR抑制剂耐药患者的Ⅰ期临床试验初步结果，曾经在ASCO大会上公开，引起了广泛的重视。

　　该结果显示，在47例曾经接受第三代EGFR抑制剂治疗的患者中，整体缓解率达到了21%;在C797S、c-MET扩增及其它突变类型的患者中均观察到了缓解。

　　目前，这款药物以及同靶点药物治疗非小细胞肺癌的临床试验均在进行，有需求的患者可以联系医学部了解详情。

　　3)奥希替尼+沃利替尼:奥希替尼耐药后MET异常的"解决方案"

　　早先我们提过ORCHARD试验很多次，认为这是一项真正将靶向治疗的“个性化”发挥到了极致的临床试验。

　　这项研究主要针对第三代EGFR抑制剂奥希替尼耐药的患者。研究中，所有受试的奥希替尼耐药患者都会再次接受基因检测，并根据检测结果施与治疗。

　　比方说，若患者的耐药表现为MET扩增，那么他们会接受奥希替尼+沃利替尼(Savolitinib，Volitinib，一款国产MET抑制剂)的方案治疗。根据目前已经公开的数据，这种方案的效果相当不错。

　　20例受试患者当中17例病灶可评估，这部分患者的整体缓解率为41%，疾病控制率为82%;此外3级或以上不良事件发生率为30%，3例患者(15%)因不良事件而停止联合方案治疗，但没有因不良事件而死亡的病例。

　　03、HER3抑制剂:ADC"家族"又出"救命药",疾病控制率超高

　　HER2/3突变同样是奥希替尼耐药最主要的原因之一。来自日本的U3-1402是一款HER3抗体偶联药物，在往届ESMO大会上，研究者曾经公开了这款药物治疗EGFR抑制剂耐药患者的疗效数据，疾病控制率达到了惊人的70%!

　　研究中，86%的患者曾经接受过奥希替尼治疗，90%的患者使用过化疗;患者的中位治疗线数的4线，其中包括2线EGFR抑制剂治疗。

　　当然，U3-1402最具突破性的意义在于，根据ASCO大会和WCLC大会上公开的结果，不论是何种类型的耐药突变，都可以从这款药物的治疗中获益。这意味着，一旦这款药物成功获批上市，EGFR抑制剂耐药的患者，等来的很可能是一款具有“通用价值”的重磅新药。

　　04、EGFR ex20ins

　　除了MET、RET等异常以外，真正让医生和患者头疼的还有另一种EGFR突变的亚型——外显子20插入突变(ex20ins)。这类患者被认为根本不可能从包括奥希替尼在内的EGFR抑制剂治疗当中获益，缓解率在0~28%，一二代药物治疗的中位无进展生存期在3个月以内。

　　在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。

　　当然，在“特效药”诞生之前，医生们也考虑过另一种方案。如果常规的方案效果不佳，那么将药物剂量改为大剂量，效果会如何呢?

　　一项来自荷兰的试验，使用大剂量的奥希替尼(160 mg)治疗EGFR ex20ins阳性、T790M阴性的晚期非小细胞肺癌患者，受试患者共24例。结果整体缓解率为27%，包含了1例临床完全缓解的患者;中位无进展生存期为5.5个月，中位缓解持续时间为8.2个月，中位总生存期15.8个月。治疗中21%的患者需要减少治疗剂量。

　　虽然加大了剂量，但是27%的缓解率还是和其它报告差不多，不良事件的发生率也差不多，算不上理想。对于ex20ins患者来说，目前更好的选择，就是两款已经在国外获批上市的药物以外，以及参加这一靶点药物的临床试验。

　　1)EGFR-MET双抗:缓解率与生存期,优势均显著

　　随着研究重心的倾斜，目前临床上已经有了越来越多的EGFR ex20ins抑制剂临床试验，患者的治疗前景非常光明。

　　Mobocertinib(TAK-788)治疗的整体缓解率为35%，中位治疗时间13.9个月，中位无进展生存期7.3个月。

　　Amivantamab(JNJ-6372)治疗的整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。

　　Poziotinib治疗的整体缓解率为27.8%，中位缓解持续时间6.5个月。

　　目前，针对EGFR ex20ins患者的临床试验非常多，有需求的患者，以及希望参与临床试验、尝试新药治疗的患者，可以联系基因药物汇-临床新药招募中心了解详情，或将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。

　　05、从癌细胞表面抗原突破:耐昔妥珠单抗"无视"耐药

　　耐昔妥珠单抗(Necitumumab)这个名字，相信不少患者都觉得有些耳熟。的确，尽管这款药物已经获批了肺鳞癌的适应症，但对患者疗效的改善并不明显，表现一直不温不火，与各类“突破性”的消息无缘。

　　但在2019年ASCO大会上，耐昔妥珠单抗一跃成为了“黑马”，再次被发掘出了从未有过的全新潜力。耐昔妥珠单抗+奥希替尼的联合用药组合，治疗各类EGFR抑制剂耐药的患者均获得了非常出色的缓解率。

　　其中，联合方案治疗第一二代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率29%;治疗第三代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率13%;其中，治疗T790M/C797S双突变的患者，整体缓解率竟达到了50%!

　　耐昔妥珠单抗这款药物很有特点。作为一款大分子药物，它的作用位点是癌细胞表面的EGFR受体，而非小分子药物所靶向的细胞内的酪氨酸激酶。在越来越多小分子药物以压倒性的优势取代大分子药物的如今，这款药物竟然又一次以“黑马”的身份亮相，让人不得不感叹，也许很多时候并不是药物的效果不好，而是没有找到这款药物最好的适应症，导致药物的“实力”发挥不太充分。

　　"后奥希替尼时代",新药将至、检测先行

　　除了上述几种相对比较常见的耐药突变类型以外，还有少部分患者因RET融合等突变而发生了耐药，尽管不像上述耐药类型的患者那样，已经有疗效比较明确的新药或新方案，但也有一些临床试验项目，正在针对这一耐药突变类型的治疗进行研究，例如奥希替尼联合塞尔帕替尼(Selpercatinib，即LOXO-292)方案等。

　　读完这篇总结，相信大家已经看到了“后奥希替尼时代”多样而个性化的治疗选择。但想要从中挑选出适合自己的一种，首先应当明确自己的耐药突变类型。

　　随着癌症精准治疗的发展，基因检测已经成为了每一名癌症患者确诊后必须进行的检测项目。不论是初治的患者，还是经过一系列治疗后发生了耐药的患者，都应当在基因检测的指导下选择最有可能获益的方案，才能真正有效地延长生存期。

　　奥希替尼耐药，患者的靶向治疗“目录”就翻到了结尾?当然不是这样。无数的研究者、医生都在不断地书写，扩充着这份能够为患者“续命”的“目录”，开启一个接续于“奥希替尼时代”之后的“后奥希替尼时代”。

　　我们衷心希望这些新药临床试验能够取得圆满的成功，将更多有价值的选择，送到癌症患者们的面前。