肺癌MET药物,MET突变靶向药高效抗脑转,多款MET靶向药临床试验招募正在进行中

　　据《中国恶性肿瘤流行情况分析报告》显示，肺癌居于我国恶性肿瘤发病率和死亡率之首，其中非小细胞肺癌占所有肺癌的80%，最常见的驱动基因为EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E及NTRK等。继以上常见的驱动基因之后，MET可能是NSCLC下一个最值得期待的成药靶点。

　　近年来，MET抑制剂的研究层出不穷，其中赛沃替尼、Tepotinib和Capmatinib是目前研究数据相对较多的3个药物。

　　Tepmetko®(Tepotinib，特泊替尼)是全球首个获批用于治疗非小细胞肺癌的c-MET选择性抑制剂，首先于2020年3月25日在日本获批应用于MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者。

　　Tabrecta®(Capmatinib，卡马替尼，又名INC280)于2020年5月6日获得FDA批准应用于MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌成年患者。

　　国药之光——赛沃替尼

　　MET 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌(NSCLC)的发生率为1%~3%，在肺肉瘤样癌(PSC)中的突变率却高达31.8%。MET 14外显子跳跃突变NSCLC对铂类为基础的化疗耐药率较高，因此患者预后也较差。赛沃替尼是中国自主原创的高度选择性口服MET抑制剂，一直有望成为我国首款MET靶向药。没想到这一天终于来临了!

　　就在6月22日晚间，中国国家药品监督管理局(NMPA)官网显示，和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼(savolitinib，曾用名：沃利替尼)已在中国获批，这意味着中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂，这也是全球获批的第3款MET抑制剂。

　　赛沃替尼的此次获批的适应症为间质-上皮转化因子(MET)外显子14跳变的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌。

　　01、控制率达93.4%,国药之光赛沃替尼大放异彩

　　6月21日，国际知名杂志《柳叶刀》发表了一项关于中国患者中开展的MET抑制剂的重要研究结果。这项研究是由上海市胸科医院陆舜教授牵头的，在中国32家医院开展的。

　　此试验结果表明，在MET外显子14跳跃突变的肺肉瘤样癌及其他非小细胞肺癌患者中，赛沃替尼(savolitinib)有望成为新型治疗选择，无论病理亚型如何。

　　此次研究的数据就2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的临床研究报告结果有所更新。

　　中位随访17.6个月的数据显示：在肿瘤可评估的61例患者中，独立委员会(IRC)评估的客观缓解率为49.2%(31/61)。对治疗有反应的患者均为部分缓解。疾病控制率为93.4%，中位响应时间为1.4个月，中位缓解持续时间为8.3个月。

　　在所有70例患者中，IRC评估的客观缓解率为42.9%(30/70)，疾病控制率为82.9%，中位响应时间为1.4个月，中位缓解持续时间为8.3个月，其中7例患者(10%)缓解持续时间至少达到了12个月。患者中位无进展生存期为6.8个月，6个月时和12个月时的无进展生存率分别为52%和31.9%，中位总生存期为12.5个月。

　　患者目标病变距离研究基线的最佳变化

　　从不同非小细胞肺癌亚型来看

　　25例肺肉瘤样癌患者中，IRC评估的客观缓解率为40%，中位缓解时间17.9个月，中位无进展生存期5.5个月。

　　其他非小细胞肺癌患者中，IRC评估的客观缓解率为44.4%，中位缓解时间8.3个月，中位无进展生存期6.9个月。

　　无论患者既往是否接受过治疗,赛沃替尼治疗均能带来缓解

　　在既往未接受治疗的28例患者中，IRC评估的客观缓解率为46.4%，中位缓解时间5.6个月，中位无进展生存期5.6个月。

　　在既往接受过治疗的42例患者中，IRC评估的客观缓解率为40.5%，中位缓解时间9.7个月，中位无进展生存期6.9个月。

　　高效抗脑转——卡马替尼

　　卡马替尼作为一种口服的高选择性小分子MET抑制剂，于2020年5月6日被美国FDA批准上市。最重要的是，卡马替尼(Tabrecta、capmatinib、INC280)是FDA批准的针对局部晚期或转移性MET 14跳跃突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的首款靶向药。

　　卡马替尼作为肺癌新一代MET靶向药在2020年美国癌症研究协会(AACR)年会上，可谓成绩突出，风光无限。再结合2020年9月3日，《新英格兰医学杂志》发表的关于卡马替尼的最新临床研究结果显示：

　　【初治患者】

　　在初治患者(28例，先前没有接受过治疗)中，独立评审委员会(BIRC)评估的客观缓解率(ORR)为67.9%，疾病控制率(DCR)为96.4%。研究者评估的ORR为60.7%，DCR为96.4%。中位反应持续时间为12.6个月。

　　【经治患者】

　　在经治患者(69例，先前已接受过治疗，88.4%含铂化疗)中，BIRC评估的客观缓解率(ORR)为40.6%，疾病控制率(DCR)为78.3%。研究者评估的ORR为42.0%，DCR为76.8%。中位反应持续时间为9.7个月。

　　01、颅内客观缓解率达54%,卡马替尼高效脑转移疗效不俗

　　在13例出现脑转移的MET 14突变患者中，约有一半的脑转移患者对卡马替尼应答，颅内ORR达到54%(7/13)。

　　在这些患者中，有4例完全消除了脑部病变(31%)，另外3例部分缓解(PR)患者的情况：1例患者3个病灶完全缓解，4个病灶稳定;1例患者2个病灶完全缓解，1个稳定;1例患者1个病灶完全缓解，3个稳定。所有患者颅内DCR为92.3%(12/13)。

　　【真实案例】

　　2020年AACR大会上报道的一个真实案例，1例73岁女性患者患有多处脑转移，既往接受K药和全脑放疗，2018年2月开始接受卡马替尼后首次CT显示达到多病灶完全缓解，目前已经持续了25个月以上的治疗。

　　A为基线时脑转CT情况，B为治疗后脑部CT情况

　　从上述研究数据可以看出，卡马替尼是最有希望给患者带来获益的靶向药，其一线及后线治疗MET异常的非小细胞肺癌患者的疗效不俗，初步数据还显示出其入脑能力喜人。

　　02、克唑替尼治疗复发后,卡马替尼高效抗脑转,力挽狂澜

　　这是一名75岁的不吸烟男性患者，被诊断为转移性肺腺癌，携带MET 14外显子突变，无其他靶向致癌突变。在初诊时患者的左肺、胸膜、淋巴结、骨和软组织存在广泛转移。在使用克唑替尼治疗9个月后，胸部、腹部和盆骨疾病部位出现明显反应，达到显著缓解。

　　图为患者初诊(左)及克唑替尼治疗9个月后(右)对比图

　　但不巧的是，病情急转直下，在治疗9个月后，患者开始出现脱水、低钙血症及精神错乱等问题，甚至还发生了脑实质和转脑膜转移，一直延伸到脊髓。在这万般危急时刻，医生经患者同意后，给其试用了卡马替尼，患者的病情迅速得到改善。

　　服用2个月的卡马替尼后，患者脑部左额叶的5 mm病变变成残留的的点状病变，病灶几乎快消失;左三叉神经和左小脑半球叶的软脑膜病变已检测不到病灶;治疗后软脑膜沿脊髓的增强信号也彻底消失。

　　国内新药临床试验招募进行中,免费用药的机会来了

　　目前，包括伯瑞替尼、谷美替尼、ABBV-399、特泊替尼在内的多款MET抑制剂新药的临床试验均在招募国内患者。

　　由于药物种类较多，且部分药物尚未公开名称及具体数据，因此大家可以线联系无癌家园医学部进行咨询，由专业医学顾问指导大家进行选择。

　　首个口服MET抑制剂——特泊替尼

　　Tepotinib的批准基于正在进行的单臂II期VISION研究的数据。该研究共入组了99例携带METex14跳跃改变的非小细胞肺癌患者(包括15例日本患者)结果显示：

　　根据独立评审委员会(IRC)评估，采用液体活检或组织活检检测证实为携带METex14跳跃改变的NSCLC患者中，Tepmetko治疗的客观缓解率(ORR)为42.4%;在液体活检、组织活检识别的患者中，中位缓解持续时间(DOR)均为12.4个月。

　　DCR达94.4%,伯瑞替尼治疗MET异常NSCLC前景广阔

　　伯瑞替尼(PLB-1001，CBT-101)是一种有效的高选择性c-MET抑制剂，在体外和体内非小细胞肺癌(NSCLC)模型中均显示出优异的活性。

　　在2020年AACR大会上报道了伯瑞替尼治疗c-Met异常的晚期非小细胞肺癌的I期临床试验结果。

　　研究结果显示，8例患者仅检出c-MET过表达，11例仅携带Ex14跳跃突变，8例仅检出MET基因扩增，另外10例患者检出不止一种MET变异。伯瑞替尼总体耐受性良好，未出现剂量限制性毒性。在所有36例可评估疗效的患者中，伯瑞替尼的客观缓解率(ORR)为30.6%(11/36) ，疾病控制率(DCR)为94.4% (34/36)。

　　综上，伯瑞替尼治疗c-Met异常的晚期非小细胞肺癌的疗效可观，前景广阔。

　　新型抗体偶联(ADC)药物ABBV-399潜力非凡

　　Telisotuzumab Vedotin(Teliso-v，ABBV-399)为新型c-MET靶点抗体药物偶联物(ADC)，在c-MET过表达的非小细胞肺癌患者的治疗中，具有非常出色的潜力。

　　2021年的AACR年会上，ABBV-399公开了其Ⅱ期研究的结果，在c-MET过表达的非小细胞肺癌患者的治疗中，具有非常出色的潜力。

　　在EGFR阴性的非鳞状非小细胞肺癌患者中，ABBV-399治疗的整体缓解率为35.1%，中位缓解持续时间为6.9个月;其中，c-MET高表达患者的整体缓解率为53.8%，低表达患者为25.0%。

　　目前包括伯瑞替尼、ABBV-399、特泊替尼、卡马替尼在内的多款MET抑制剂新药的临床试验均在招募国内患者。

　　由于药物种类较多，且部分药物尚未公开名称及具体数据，因此大家可以电话联系无癌家园医学部进行咨询，由专业医学顾问指导大家进行选择。

　　基因检测是首诊首治的标准

　　METex14突变是公认的致癌驱动因素。诺华与Foundation Medicine合作，正在开发针对卡马替尼的伴随诊断剂，用于肿瘤组织和液体活检，将包括在FoundationOneCDx以及即将推出的Foundation Medicine液体活检平台中，目前正在接受FDA审查。

　　而2020年AACR大会上，Edward B. Garon博士也在研究中指出，建议患者早期治疗时应进行权威的基因检测，再选择对症的治疗方案。想要了解更多的基因检测、国际会诊及临床试验等抗癌前沿信息请咨询无癌家园医学部。

　　小编有话说

　　MET已经成为当下癌症领域的热门研究靶点之一。小编相信，继沃利替尼、Tepotinib和卡马替尼之后，将会研制出越来越多的MET抑制剂，用于治疗不同的癌种，让我们拭目以待!也请各位癌友们时刻关注无癌家园，我们一起抗癌到底!

　　如果您对于目前的治疗方案有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部申请国际会诊。

　　肺癌国际专家推荐

　　参考文献

　　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2002787