KRAS基因突变靶向药,KRAS抑制剂Sotorasib(AMG-510)在欧盟获批上市,更多的KRAS临床试验招募正在进行中

　　2021年11月13日，欧洲药品管理局(EMA)宣布，已经批准了Sotorasib(AMG-510)的上市许可，用于治疗已经接受过至少1种前线方案治疗后进展的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌成年患者。

　　即美国的FDA之后，Sotorasib又获得了一个地区管理局的上市批准。

　　Sotorasib的获批基于关键性的Ⅱ期CodeBreaK 100试验结果。

　　根据世界肺癌大会(WCLC)上公开的最新研究数据，中位随访12.2个月时，接受Sotorasib治疗的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为37.1%，疾病控制率达到了80.6%，中位缓解持续时间10个月。

　　这项研究的特点在于，研究中所纳入的患者，均为经治患者。其中42.9%的患者曾经接受过1种全身方案治疗，34.2%的患者曾经接受过2种全身方案治疗，22.2%的患者曾经接受过3种全身方案治疗。

　　对于KRAS突变的患者们来说，一款新药具备后线甚至末线治疗的潜力是非常难得的。为了控制病情，许多KRAS突变患者都会尝试化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。比如在此项研究中，约90%的患者曾经接受过铂类化疗，91.3%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，81.0%的患者曾接受过这两种方案的治疗。Sotorasib治疗这部分患者仍然可以取得很高的疾病控制率以及临床缓解率，将大大扩充可能受益的患者群体。

　　此外，Sotorasib治疗KRAS突变的结直肠癌患者同样取得了不错的疗效，整体缓解率为7.1%，疾病控制率76.2%。

　　中国患者不用等,临床试验正井喷

　　美国、欧洲，即使已经在这么多的国家得到了批准，都无法改变Sotorasib的临床试验在中国的推进速度比较慢的事实。

　　但是KRAS仍然是一个非常重要的靶标，尤其是对于非小细胞肺癌患者们来说，这一突变长期缺乏有效的治疗手段，患者生存期非常不理想。国内的药企同样将这一靶点的药物视为研发重点，已经有多款新药的临床试验开始公开招募患者。

　　除国产药物以外，另一款经典的KRAS G12C抑制剂Adagrasib的中国中心临床试验也已经开始招募。

　　同为KRAS抑制剂，Adagrasib(MRTX849)的疗效也毫不逊色。在非小细胞肺癌、结直肠癌以及其它各类实体瘤的治疗中展现出了良好的潜力，有望成为第二款正式获批上市的KRAS抑制剂。

　　根据其研发公司Mirati公开的研究结果，在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验(NCT03785249)所纳入的所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中，Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%，疾病控制率更是高达96%和94%;在其它实体瘤的治疗中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例，均达到了临床部分缓解，2例阑尾癌患者疾病稳定，全部6例患者均在继续接受治疗。

　　根据进一步分析的结果，同时存在KRAS G12C和STK11突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率达到了64%。同时存在STK11突变的患者在所有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中占到了约30%，这部分患者有望在Adagrasib治疗中取得更好的疗效。

　　希望尝试任何一款新药的临床试验的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，都可以联系基因药物汇-临床新药招募中心了解招募详情，或将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。

　　KRAS突变如何治疗?三大思路是关键

　　我们常说的KRAS是一种基因的名字，属于RAS家族，而它编码合成的蛋白质名称为K-ras。在整个细胞生长的信号调控中，RAS家族基因合成的蛋白质起着枢纽的作用。

　　KRAS的上游通路

　　在上游，EGFR(ErbB1)、HER2(ErbB2)、ErbB3、ErbB4等位于细胞表面的受体，需要依赖RAS家族的蛋白质将外界的信号传递入细胞内。

　　这样的信号传递机理，导致的正是KRAS突变患者对于EGFR抑制剂原发耐药的结果。以靶向治疗为例，帕尼单抗是首款将KRAS作为预测疗效的生物标志物写入适应症当中的EGFR抑制剂。在一项前瞻性临床试验(NCT00364013)中，研究者分析了帕尼单抗联合或不联合化疗(FOLFOX4)治疗KRAS突变、其它RAS突变以及非RAS突变患者的疗效。

　　结果显示，在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案(中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月)，在非RAS突变的患者中也有相似的获益(中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月);但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短(中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月)。

　　KRAS的下游通路

　　在下游，RAS家族的蛋白质能够将信号传递给许多条重要通路，包括RAS-RAF-MEK-MAPK-PLA/ETS通路、RAS-PI3K-PDK1-AKT通路等等。

　　如此关键性的地位，直接导致的结果是，因(K)RAS突变导致的癌症，不仅种类非常多，在所有癌症当中的占比也很高。有统计结果认为，近三分之一的人类癌症因KRAS突变导致。

　　至此，KRAS突变及其治疗的重要性尽显。

　　三十年磨一剑,一剑创出新路

　　笼统地说，既然KRAS的地位相当于一个“枢纽”、沟通内外，那么抑制它的作用效果、并且杀伤这部分因KRAS突变而癌变的细胞，自然也就有至少五类思路。

　　第一，限制它的上游通路

　　这样的思路在KRAS突变癌症的治疗中并没有发挥理想的效果，EGFR抑制剂等甚至被证实，对于KRAS突变患者的疗效更差。

　　第二，限制它本身

　　尽管KRAS突变的重要性一直备受关注，但相关药物以及治疗方案的研发进展一直不太理想。自从被确认为原癌突变以后的超过三十年内，KRAS抑制剂的研发都止步不前。并不是没有新药问世，只是各类新药的疗效都不尽理想，很难真正投入临床。

　　直到2013年，一篇刊登于Nature(《自然》)杂志上的文章，公开了被认为是将KRAS从“不可治”扭转为“可治”的颠覆性研究成果。来自加州大学旧金山分校的研究团队首次发现了KRAS突变蛋白质上能够被小分子药物结合的位点，实现了使用药物使KRAS蛋白质失活的突破。

　　至2019年，Sotorasib(AMG510)同样在Nature震撼登场，才向所有人证明——KRAS突变的“不可成药”终于成为了历史，KRAS抑制剂的研究终于走上了正轨。

　　第三，限制它的下游通路

　　以RAS-RAF-MEK-ERK-MARP通路为例，当上游(RAS或RAF)发生突变、过表达时，阻断下游的MEK，同样可以影响整条通路的作用效果，进而抑制癌细胞的增殖。

　　基于这样的思路，研究者们进行了使用MEK抑制剂、PIK3CA抑制剂等药物治疗KRAS突变患者的临床试验，收获了一定的效果。

　　ASCO大会上曾经公开了多西他赛联合曲美替尼治疗KRAS突变非小细胞肺癌患者的疗效，整体缓解率为33%，中位无进展生存期4.1个月，中位总生存期11.1个月。

　　第四，寻找KRAS的合成致死伴侣

　　简单地说，当癌细胞的KRAS发生突变，又使用药物抑制KRAS的合成致死伴侣靶标之后，癌细胞的细胞周期会发生停滞，最终导致癌细胞凋亡。

　　目前已经查明的KRAS突变癌症(以结直肠癌为例)合成致死伴侣靶标包括PLK1，部分PLK1抑制剂已经在结直肠癌的治疗中发挥了出色的效果。

　　01、Onvansertib:缓解率42%

　　Onvansertib(PCM-075)是一款新型PLK1抑制剂，研究者在2021年ASCO胃肠道研讨会(GI)上公开了其二线治疗KRAS阳性的转移性结直肠癌患者的疗效。

　　根据已经公开的Ⅰ期临床试验结果，患者的整体缓解率达到42%，其中1例患者进行了根治性的手术;67%的患者缓解持续时间在6个月到13个月之间。

　　通常来说，发生了KRAS突变的结直肠癌患者，二线治疗的整体缓解率只有约5%，即只有5%的患者能够在现有方案的治疗下得到临床缓解;而这部分缓解患者的中位无进展生存期是5.7个月，中位总生存期不足12个月。基于这样的结果，研究者预计将开展Onvansertib的第2阶段试验。

　　第五，使用免疫方案治疗

　　在各类靶向治疗药物问世之前，免疫药物与化疗药物曾是KRAS突变患者最重要的治疗方案选择。我们检索到了一篇荟萃分析，共统计了9项研究、1716例KRAS突变患者使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的结果。

　　分析的结果显示，与KRAS阴性的患者相比，KRAS阳性的患者的缓解率和6个月无进展生存率更高。值得注意的是，这项荟萃分析中还指出，KRAS阳性的患者，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的获益要超过传统化疗。

　　换句话说，如果没有疗效更确切的靶向治疗药物可用，KRAS突变阳性的患者可以考虑在医生的指导下尝试免疫治疗，期望疗效很可能会比传统化疗要好。

　　免疫+靶向,强强联手,能否再创奇迹

　　我们都知道，单药治疗无论响应率还是持续时间都是有限的，越来越多的联合用药方案，正在以更好的疗效占据着推荐治疗方案中更多的席位。

　　KRAS突变型癌症的治疗终于走入“正轨”，联合方案也成为了自然而然的发展方向。就在近期，一项使用PI3K/PLK抑制剂Rigosertib联合免疫治疗药物PD-1抑制剂纳武单抗，共同治疗KRAS突变阳性非小细胞肺癌患者的临床试验正式开启。

　　这将成为KRAS阳性非小细胞肺癌免疫联合靶向的代表之一，为更多此类患者、尤其是不适合现有方案的患者，带来生存的希望。